【技術實現步驟摘要】
本公開涉及藥物化學和疾病治療領域。具體而言，本公開涉及腫瘤靶向多肽、包含其的綴合物、組合物和用途。
技術介紹
1、sstr2(somatostatin?receptor?2)是一種在許多實體瘤中過度表達或高表達的生長抑素受體，所述實體瘤例如神經內分泌瘤(net)、小細胞肺癌、膠質瘤、胰腺癌、乳腺癌等。目前，這些實體瘤的治療方法以手術切除為主，結合放化療，臨床可選擇的藥物有限，而且極易發生繼發性耐藥，容易復發。
2、kerry等人在“targeting?the?somatostatin?receptor?2?with?theminiaturized?drug?conjugate,pen-221:a?potent?and?novel?therapeutic?for?thetreatment?of?small?cell?lung?cancer”，molecular?cancer?therapeutics，18(11)，2019年11月，第1926-1936中，公開了多肽偶聯藥物(peptide-drug?conjugate，pdc)pen-221用于治療sstr2過表達的腫瘤。pen-221是經由連接子將奧曲肽(octreotide，oct)與美登素dm1(mertansine)進行綴合得到的。奧曲肽是一種生長抑制劑，能夠特異性靶向sstr2并誘導內吞，從而可以作為歸巢肽(homing?peptide)。美登素dm1是一種具有高細胞毒性的化合物，具有良好的穩定性與水溶性，能夠通過對微管及微管蛋白的影響，抑制微管的解聚實現阻
3、然而，仍然需要特異性識別并殺傷sstr2高表達的腫瘤細胞的替代性藥物。
技術實現思路
1、為了解決上述問題，專利技術人進行了深入研究，提出了本公開的技術方案。具體而言，專利技術人合成并篩選出特定的oct類似物，通過特定的連接子將其與美登素dm1相連接，獲得的pdc綴合物能夠特異性識別sstr2高表達或過表達的腫瘤細胞，并通過內吞作用進入腫瘤細胞。也就是說，根據本公開的pdc綴合物能夠特異性識別并靶向清除sstr2高表達或過表達的腫瘤細胞。同時，根據本公開的pdc綴合物具有優異的血漿穩定性。
2、一方面，本公開提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有通式i的結構：
3、
4、其中，r1至r7、以及r15相同或不同，并且彼此獨立地選自h、c1-c20烷基、c2-c20烯基、c2-c20炔基、c1-c20鹵代烷基、c1-c20氰基烷基、c1-c20羥基烷基、c1-c20烷氧基、c1-c20烷硫基、c1-c20鹵代烷氧基、c1-c20烷氧基烷基、c3-c20環烷基、c3-c20環烷基烷基、c3-c20鹵代環烷基、c1-c20烷氧基羰基、c1-c20烷基羰基、鹵素、氰基、羥基、羧基、-c(o)nr10r11、苯基、萘基、聯苯基、聚乙二醇、以及含有1個或多個選自n、s和o的雜原子的c5-c10芳香族雜環；或者r15與相鄰的苯基稠合形成萘基；這些基團任選被1個或多個取代基r12取代；
5、r8選自-ch2oh、-c(o)-nr13r14和
6、r9與r16相同或不同，并且彼此獨立地選自s、-ch2-和-c(ch3)2-；或者r9與r16一起表示-s-s-、-s-ch2-、-s-ch(ch3)-、-s-c(ch3)2-、-ch2-s-、-ch(ch3)-s-、-c(ch3)2-s-、-ch2-ch＝ch-ch2-和以及
7、r10至r14相同或不同，并且彼此獨立地選自h、c1-c20烷基、c2-c20烯基、c2-c20炔基、c1-c20鹵代烷基、c1-c20氰基烷基、c1-c20羥基烷基、c1-c20烷氧基、c1-c20烷硫基、c1-c20鹵代烷氧基、c1-c20烷氧基烷基、c3-c20環烷基、c3-c20環烷基烷基、c3-c20鹵代環烷基、c1-c20烷氧基羰基、鹵素、氰基、羥基、羧基、苯基、和萘基；
8、r17表示或者聯苯基；或者r4與r17連同其間的-n-ch-ch2-一起形成
9、p表示選自1至4的整數；以及
10、*表示所標識基團與通式i中剩余部分的連接位點。
11、另一方面，本公開提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有通式ii的結構：
12、
13、其中，基團r1至r17、以及p具有與前面針對通式i的化合物給出的相同定義，
14、x表示連接部分，并且選自以下基團之一或者它們的任意組合：
15、-s-**、-s-s-**、-c(o)-o-**、-c(o)-nh-**、-nh-**、-o-**、-o-c(o)-o-**、-nh-cr19r20-nh-**、-nh-c(o)-nh-、-och2-ch2-**、c1-c10烷基及其異構體、c3-c20環烷基及其異構體、苯基、萘基、馬來酰亞胺基團及其氫化物、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、絲氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸和組氨酸，其中r19和r20相同或不同，并且彼此獨立地選自h和c1-c6烷基，
16、**表示所標識基團與可離去基團相連。
17、再一方面，本公開提供了一種綴合物或其藥學上可接受的鹽，所述綴合物具有通式iii的結構：
18、
19、其中，基團r1至r17、以及p具有與前面針對通式i的化合物給出的相同定義，x表示連接部分，并且選自以下基團之一或者它們的任意組合：
20、-s-**、-s-s-**、-c(o)-o-**、-c(o)-nh-**、-nh-**、-o-**、-o-c(o)-o-**、-nh-cr19r20-nh-**、-nh-c(o)-nh-、-och2-ch2-**、c1-c10烷基及其異構體、c3-c20環烷基及其異構體、苯基、萘基、馬來酰亞胺基團及其氫化物、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、絲氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸，其中r19和r20相同或不同，并且彼此獨立地選自h和c1-c6烷基；以及
21、y表示活性部分，并且為美登素(dm1)，
22、**表示所標識基團與y的連接位點。
23、再一方面，本公開提供了一種藥物組合物，其包含根據本公開的綴合物或其藥學上可接受的鹽，以及
24、藥學上可接受的載體、稀釋劑或形劑。
25、再一方面，本公開提供了一種治療腫瘤或者減少腫瘤體積的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的根據本公開的藥物組合物、或者根據本公開的綴合物或其藥學上可接受的鹽。
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1.化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有通式I的結構：
2.根據權利要求1所述的化合物，其中
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其具有選自以下中的任一種的結構：
4.化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有通式II的結構：
5.根據權利要求4所述的化合物，其中，所述連接部分為
6.綴合物或其藥學上可接受的鹽，所述綴合物具有通式III的結構：
7.根據權利要求6所述的綴合物，其具有選自以下中的任一種的結構：
8.藥物組合物，其包含根據權利要求6或7所述的綴合物或其藥學上可接受的鹽，以及
9.根據權利要求8所述的藥物組合物、或者根據權利要求6或7所述的綴合物或其藥學上可接受的鹽、或者根據權利要求1-5中任一項所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療腫瘤或者減少腫瘤體積；
10.治療腫瘤或者減少腫瘤體積的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的根據權利要求8所述的藥物組合物、或者根據權利要求6或7所述的綴合物或其藥學上可接受的鹽。
【技術特征摘要】
1.化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有通式i的結構：
2.根據權利要求1所述的化合物，其中
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其具有選自以下中的任一種的結構：
4.化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有通式ii的結構：
5.根據權利要求4所述的化合物，其中，所述連接部分為
6.綴合物或其藥學上可接受的鹽，所述綴合物具有通式iii的結構：
7.根據權利要求6所述的綴合物，其具有選自以下中的任一...
【專利技術屬性】
技術研發人員：呂佩，田長麟，鄭勇，繆少來，張夢鴿，王輝，
申請(專利權)人：蘇州星洲生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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