【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及動脈粥樣硬化相關藥物，具體涉及巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物及其制備方法和在治療動脈粥樣硬化中的應用。
技術介紹
1、動脈粥樣硬化(atherosclerosis,as)是一種普遍且嚴重影響心血管健康的疾病。隨著脂質的積累和斑塊的形成，循環系統的負荷增加，導致心血管疾病的風險上升，斑塊的易感性增加。易損斑塊一旦形成，可能會導致一系列不可逆的并發癥，包括心肌梗死和心力衰竭，嚴重危及患者的生命健康。因此，在臨床實踐中，綜合管理as一直是一個關鍵問題。
2、研究表明，巨噬細胞在as的發展中起著至關重要的作用，因為他們極化、產生炎癥因子和脂質積累。單核細胞被招募到動脈粥樣硬化部位，轉化為促炎的m1型巨噬細胞，產生活性氧(ros)。炎癥部位過量的ros產生，會通過脂質過氧化引發炎癥的一系列連鎖反應。因此，一些研究旨在通過降低ros水平從而抑制炎癥因子的產生減輕as。此外，一些內化的脂質，如atp結合盒轉運蛋白a1(abca1)和g1(abcg1)，通常被轉運蛋白從細胞中移除；然而，as部位的缺氧微環境導致缺氧誘導因子1α(hif-1α)的上調，降低abca1或abcg1蛋白的表達，抑制膽固醇轉運，從而增加as部位的脂質積累。在這種情況下，脂質負荷異常的巨噬細胞更容易轉化為泡沫細胞，從而加劇as的形成。因此，一些研究也試圖通過調節膽固醇外排來治療as。然而，近年來，斑塊的治療很少增加了納米治療的靶向性的同時，通過調節斑塊的炎癥微環境協同促進膽固醇外排達到雙重治療效果。此外，as患者具有個體化差異，單個患者常常能發
3、傳統治療藥物秋水仙堿(col)作為一種抗炎生物堿藥物被廣泛使用，最近幾項大規模臨床試驗報道，秋水仙堿可以通過降低缺血性卒中和心肌梗死的風險，使心血管疾病(cvd)患者的生存率提高約26-29％。然而，col的治療范圍窄，缺乏靶向性，阻礙了其臨床應用。因此，我們需要探索一種可以裝載col的藥物載體，在實現藥物靶向性的同時協同增強as的治療效果。
技術實現思路
1、本專利技術意在提供一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物，以解決現有技術中治療動脈粥樣硬化的藥物由于作用機制單一而帶來的治療效果有限的技術問題。
2、為達到上述目的，本專利技術采用如下技術方案：
3、一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物，其包括hmno2載體，hmno2載體上載有秋水仙堿，hmno2載體外包覆有巨噬細胞膜。
4、采用上述方案，納米藥物(col@hmno2-mm)，可以清除ros發揮抗炎效果，重編程巨噬細胞，促進膽固醇外排，用于協同治療as。col@hmno2-mm采用中空介孔二氧化錳(hmno2)納米酶作為載體，其具有中空介孔結構遞送抗炎藥物col，并包被mm(圖1a)。由于mm的靶向性和免疫逃逸能力，納米藥物可以在as位點快速積累，并在酸性炎癥微環境中釋放藥物。此外，col@hmno2-mm具有較高的抗氧化酶活性，能有效消除ros，抑制炎癥風暴的產生，促進巨噬細胞由m1型向m2型重編程；緩解缺氧微環境，促進膽固醇外排(圖1b)。因此，col@hmno2-mm具有發展成為一種靶向藥物的潛力，通過減輕炎癥風暴和促進膽固醇外排來協同治療as，并可能為進一步探索納米藥物治療各種炎癥性心血管疾病提供新的治療手段。
5、進一步，所述hmno2載體由如下方法制備：在sio2表面構建介孔mno2層，形成sio2@mno2復合物，然后使用堿刻蝕所述sio2@mno2復合物中的sio2，形成hmno2基礎載體；在hmno2基礎載體外依次覆蓋聚丙烯胺鹽酸鹽和聚丙烯酸，獲得hmno2載體。
6、進一步，hmno2載體的表面積為86.3m2/g，平均孔徑約為11.7nm。
7、進一步，巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物，其粒徑為211.63±8.71nm。
8、本技術方案還提供了一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物的制備方法，包括以下依次進行的步驟：
9、s1：合成hmno2載體；
10、s2：將秋水仙堿和hmno2載體攪拌混合，獲得col@hmno2；
11、s3：將col@hmno2與巨噬細胞膜混合，再通過脂質體擠出機擠出，即得。
12、進一步，在s2中，hmno2載體和秋水仙堿的用量比為1:1-3:1。
13、進一步，在s3中，col@hmno2與巨噬細胞膜的用量比為2:1-4:1；擠出的次數為15-25次；脂質體擠出機的聚碳酸酯膜的孔徑為400-800nm。
14、進一步，在s1中，sio2經表面修飾之后，加入kmno4溶液，經攪拌反應，mno2在sio2硬模板上生長形成介孔層，獲得sio2@mno2復合物；
15、使用堿刻蝕所述sio2@mno2復合物中的sio2，形成hmno2基礎載體；在hmno2基礎載體外依次覆蓋聚丙烯胺鹽酸鹽和聚丙烯酸，獲得hmno2載體；
16、對sio2進行表面修飾的方法為：sio2和聚乙烯吡羅烷酮混合反應，獲得sio2@pvp；然后，在sio2@pvp中加入水、間二苯酚和甲醛，混合后加入氨水，經反應后獲得sio2@rf，完成sio2的表面修飾。
17、本技術方案還提供了一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物在制備治療動脈粥樣硬化的藥物中的應用。
18、進一步，治療動脈粥樣硬化的藥物用于消除活性氧、促進巨噬細胞由m1型向m2型轉化、抑制驗證、緩解動脈粥樣硬化部位缺氧微環境和促進膽固醇外排。
19、綜上所述，本技術方案的原理以及有益效果在于：
20、錳基納米酶具有模擬過氧化氫酶(cat)和超氧化物歧化酶(sod)活性的作用，空心結構可以裝載一系列藥物，提供了較高的表面積體積比，比相應的固體結構具備更多的反應位點，從而產生更大的類酶活性。中空介孔的錳基納米載體不僅可以負載col，而且由于其cat效應，可以增強藥物的協同治療效果。包裹有巨噬細胞膜(mm)的納米顆粒可以自然靶向炎癥部位，逃避免疫系統的吞噬，并能實現體內有效循環。col的治療范圍窄，缺乏靶向性，使用本方案的載體完全可以克服上述缺陷。因此，利用錳基納米酶作為載體裝載col并包裹mm可防止其被吞噬細胞吞噬，使藥物具有較長的循環時間的同時增強藥物的靶向性，從而改善其臨床應用。
21、本技術方案首次將col加載到hmno2-mm上，發揮了兩者的協同增效作用。特別是在促進巨噬細胞從m1向m2轉化方面、減少主動脈病變面積等方面，兩者產生了協同增效的效果。可以詳見實施例6(例如：圖6b)、實施例9(例如：圖8f)。
22、本技術方案設計并制備了多功能納米藥物col@hmno2-mm，以實現巨噬細胞靶向as治療。納米藥物可以逃避免疫系統吞噬實現長期循環，并可靶向as炎癥部位實現藥物釋放。col@hmno2-mm具有預期的ros清除能力，可以對巨噬細胞進行重編程，從而抑制as的炎癥風暴。此外本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物，其特征在于，其包括HMnO2載體，HMnO2載體上載有秋水仙堿，HMnO2載體外包覆有巨噬細胞膜。
2.根據權利要求1所述的一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物，其特征在于：所述HMnO2載體由如下方法制備：在SiO2表面構建介孔MnO2層，形成SiO2@MnO2復合物，然后使用堿刻蝕所述SiO2@MnO2復合物中的SiO2，形成HMnO2基礎載體；在HMnO2基礎載體外依次覆蓋聚丙烯胺鹽酸鹽和聚丙烯酸，獲得HMnO2載體。
3.根據權利要求2所述的一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物，其特征在于：HMnO2載體的表面積為86.3m2/g，平均孔徑約為11.7nm。
4.根據權利要求3所述的一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物，其特征在于：其粒徑為211.63±8.71nm。
5.根據權利要求1-4任一項所述的一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物的制備方法，其特征在于：包括以下依次進行的步驟：
6.根據權利要求5所述的一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物的制備方法，其特征在于：在
7.根據權利要求5所述的一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物的制備方法，其特征在于：在S3中，Col@HMnO2與巨噬細胞膜的用量比為2:1-4:1；擠出的次數為15-25次；脂質體擠出機的聚碳酸酯膜的孔徑為400-800nm。
8.根據權利要求5所述的一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物的制備方法，其特征在于：在S1中，SiO2經表面修飾之后，加入KMnO4溶液，經攪拌反應，MnO2在SiO2硬模板上生長形成介孔層，獲得SiO2@MnO2復合物；
9.根據權利要求1-4任一項所述的一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物在制備治療動脈粥樣硬化的藥物中的應用。
10.根據權利要求9所述的一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物在制備治療動脈粥樣硬化的藥物中的應用，其特征在于：治療動脈粥樣硬化的藥物用于消除活性氧、促進巨噬細胞由M1型向M2型轉化、抑制驗證、緩解動脈粥樣硬化部位缺氧微環境和促進膽固醇外排。
...【技術特征摘要】
1.一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物，其特征在于，其包括hmno2載體，hmno2載體上載有秋水仙堿，hmno2載體外包覆有巨噬細胞膜。
2.根據權利要求1所述的一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物，其特征在于：所述hmno2載體由如下方法制備：在sio2表面構建介孔mno2層，形成sio2@mno2復合物，然后使用堿刻蝕所述sio2@mno2復合物中的sio2，形成hmno2基礎載體；在hmno2基礎載體外依次覆蓋聚丙烯胺鹽酸鹽和聚丙烯酸，獲得hmno2載體。
3.根據權利要求2所述的一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物，其特征在于：hmno2載體的表面積為86.3m2/g，平均孔徑約為11.7nm。
4.根據權利要求3所述的一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物，其特征在于：其粒徑為211.63±8.71nm。
5.根據權利要求1-4任一項所述的一種巨噬細胞膜功能化二氧化錳納米藥物的制備方法，其特征在于：包括以下依次進行的步驟：
6.根據權利要求5所述的一種巨噬細胞膜功能化二...
【專利技術屬性】
技術研發人員：郭大靜，陳思瑾，張文麗，唐純，劉佳，榮汐玥，
申請(專利權)人：重慶醫科大學附屬第二醫院，
類型：發明
國別省市：
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