【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬有機合成，具體涉及一種2′-脫氧-2′-氟阿拉伯腺苷及其中間體的合成方法。
技術(shù)介紹
1、本專利技術(shù)的2′-脫氧-2′-氟阿拉伯腺苷是一種重要的藥物中間體，2′-脫氧-2′-氟阿拉伯腺苷大多數(shù)合成時，需要多步構(gòu)建重要化合物2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體，純化多采用柱層析提純，將其提純?yōu)榘咨勰?/p>
2、cn101555267公開了一種核苷酸類似物克羅拉濱的合成方法，其中重要化合物2通過一步合成，步驟如下：1)室溫下，將化合物1溶于二氯甲烷中，加入二乙胺基三氟化硫，后升溫攪拌，結(jié)束后降低至室溫，向體系內(nèi)加入碳酸氫鈉淬滅，后分離有機相，并用水洗滌，隨后干燥有機相，過濾，減壓抽干溶劑，并用乙醇結(jié)晶。該方法雖然一步可以實現(xiàn)氟得取代，但該氟試劑為液態(tài)，不穩(wěn)定，易分解，會釋放出二氧化硫和氫氟酸氣體，對環(huán)境有害。并且該氟試劑的具有強的腐蝕性，對設(shè)備有一定的要求，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
3、cn102000103公開了一種2′-氟-4′-疊氮-核苷類似物的合成方法，其中重要化合物2通過兩步合成，步驟如下：1)低溫下，將化合物1溶于二氯甲烷和n，n-二甲基甲酰胺混合溶液中，低溫下加入磺酰氯，保持該溫度攪拌一段時間后升溫至室溫，反應(yīng)一段時間后，降至0℃，加入咪唑，后再升至室溫反應(yīng)，結(jié)束后，二氯甲烷稀釋，水洗，干燥有機層，減壓抽干溶劑得淺黃色糖漿，用柱層析純化得白色固體。2)將上一步得到的白色固體溶于乙酸乙酯中，加入三乙胺氫氟酸鹽，升溫攪拌，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入冰鹽水淬滅反應(yīng)，隨后用二氯甲烷萃取水相，隨后將有
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷與不足，本專利技術(shù)提出一種2′-脫氧-2′-氟阿拉伯腺苷及其中間體的合成方法，該方法具有簡單高效、綠色環(huán)保、產(chǎn)率高、純化簡便、無需柱層析，適合工業(yè)化生產(chǎn)，解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的制備步驟繁瑣，試劑毒性強、需柱層析純化、設(shè)備要求高、不易放大生產(chǎn)的技術(shù)問題。
2、根據(jù)本專利技術(shù)第一方面，提供了一種2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體的制備方法，其合成方法為，在有機溶劑中，通過堿活化化合物1中的羥基，與全氟丁基磺酰氟試劑反應(yīng)，得到2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體，其制備方法路線圖為：
3、
4、2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體具有化合物2所示的結(jié)構(gòu)，其中r為羥基保護基。
5、優(yōu)選地，所述羥基保護基選自苯甲?；?，乙?；S基，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，優(yōu)選苯甲?；?/p>
6、優(yōu)選地，所述的化合物1與全氟丁基磺酰氟投料摩爾比為1∶1.1～3，優(yōu)選1∶1.1～1.5；所述化合物1與堿投料的摩爾比為2～5∶1，優(yōu)選2～3∶1。
7、優(yōu)選地，化合物1制備得到化合物2的反應(yīng)溫度為-78～100℃，優(yōu)選-20～80℃，更優(yōu)選0-40℃；反應(yīng)時間為0.5～24h，優(yōu)選為0.5-20h。
8、優(yōu)選地，所述有機溶劑選自芳香烴類、鹵代烴、醚類、酯類、酰胺類或腈類溶劑一種或其組合，所述芳香烴類選自甲苯；所述鹵代烴選自二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的一種或多種；所述醚類選自乙醚，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，甲基叔丁基醚或二氧六環(huán)一種或多種；所述酯類選自乙酸乙酯；所述酰胺類選自n，n-二甲基甲酰胺，n，n-二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮一種或多種；所述腈類溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、n，n-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋喃。
9、根據(jù)本專利技術(shù)另一方面，提供一種2′-脫氧-2′-氟阿拉伯腺苷化合物的制備方法，將所述的2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體與氫溴酸的醋酸溶液發(fā)生親核取代反應(yīng)后得到化合物3，化合物3與化合物6發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物4，化合物4在堿溶液中脫保護后得到2′-脫氧-2′-氟阿拉伯腺苷化合物，2′-脫氧-2′-氟阿拉伯腺苷化合物具有化合物5所示的結(jié)構(gòu)
10、
11、其中化合物4中r′為氨基保護基團，
12、優(yōu)選地，所述氨基保護基團選自苯甲?；鶊F，乙?；鶊F，特戊?；鶊F，三苯甲基基團，芐基基團，叔丁氧基羰基基團，芐氧羰基基團。
13、優(yōu)選地，化合物2反應(yīng)得到化合物3的反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙腈、1，2-二氯乙烷、n，n-二甲基甲酰胺、甲醇中的一種或多種，優(yōu)選為甲醇，化合物2與氫溴酸投料的摩爾比為1∶2～8，反應(yīng)時間為4～24h，優(yōu)選8～12h；溫度為0～45℃，優(yōu)選0～25℃。
14、優(yōu)選地，化合物3與化合物6的反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、n-甲基吡咯烷酮、n，n-二甲基甲酰胺中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋喃，化合物3與化合物6投料的摩爾比為1∶1.5～3，反應(yīng)時間為12～84h，優(yōu)選48～72h；反應(yīng)溫度為0～85℃，優(yōu)選65～80℃。
15、優(yōu)選地，化合物4與堿反應(yīng)得到化合物5的反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑為乙腈、四氫呋喃、甲醇、二氯甲烷中的一種或多種，所述化合物4與堿的摩爾比為1∶5～40，反應(yīng)溫度為0～100℃。
16、總體而言，通過本專利技術(shù)所構(gòu)思的以上技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)相比，主要具備以下的技術(shù)優(yōu)點：
17、1、本專利技術(shù)采用堿活化化合物1中的羥基，并通過全氟丁基磺酰氟，在體系內(nèi)將羥基原位轉(zhuǎn)化為易離去基團后無需分離，即可讓體系內(nèi)氟原子通過雙分子親核取代反應(yīng)路徑，一步構(gòu)建重要化合物2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體，該方法反應(yīng)轉(zhuǎn)化率更高，收率更好，且無需過柱純化，同時避免了二乙胺基三氟化硫、氫氟酸這類危險的氟化試劑，從而可以更高效、快速、安全地合成化合物2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體。
18、2、本專利技術(shù)的2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體新方法的實現(xiàn)，簡化了2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷制備的操作步驟，提高了生產(chǎn)效率，使得該方法更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
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1.一種2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體的合成方法，其特征在于，其合成方法為，在有機溶劑中，通過堿活化化合物1中的羥基，與全氟丁基磺酰氟試劑反應(yīng)，得到2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體，其制備方法合成路線如下：
2.一種如權(quán)利要求1所述的2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體的合成方法，其特征在于，所述的化合物1與全氟丁基磺酰氟投料摩爾比為1:1.1～3，優(yōu)選1:1.1～1.5；所述化合物1與堿投料的摩爾比為2～5:1，優(yōu)選2～3:1。
3.一種如權(quán)利要求2所述的2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為-78～100℃，優(yōu)選-20～80℃，更優(yōu)選0-40℃；反應(yīng)時間為0.5～24h，優(yōu)選為0.5-20h。
4.一種如權(quán)利要求3所述的2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑選自芳香烴類、鹵代烴﹑醚類﹑酯類、酰胺類或腈類溶劑一種或多種；所述芳香烴類選自甲苯；所述鹵代烴選自二氯甲烷、三氯甲烷或l,2-二氯乙烷中的一種或多種；所述醚類選自乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚
5.一種2'-脫氧-2'-氟阿拉伯腺苷化合物的合成方法，其特征在于，按照權(quán)利要求1-4中任意一項所述的制備方法制備得到的2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體，與氫溴酸的醋酸溶液發(fā)生親核取代反應(yīng)后得到化合物3，化合物3與化合物6發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物4，化合物4在堿溶液中脫保護后得到2'-脫氧-2'-氟阿拉伯腺苷化合物，2'-脫氧-2'-氟阿拉伯腺苷化合物具有化合物5所示的結(jié)構(gòu)，反應(yīng)式如下：
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種2'-脫氧-2'-氟阿拉伯腺苷化合物的合成方法，其特征在于，化合物2反應(yīng)得到化合物3的反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙腈、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇中的一種或多種，優(yōu)選為甲醇，化合物2與氫溴酸投料的摩爾比為1:2～8，反應(yīng)時間為4～24小時，優(yōu)選8～12小時；溫度為0～45℃，優(yōu)選0～25℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種2'-脫氧-2'-氟阿拉伯腺苷化合物的合成方法，其特征在于，化合物3與化合物6的反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋喃，化合物3與化合物6投料的摩爾比為1:1.5～3，反應(yīng)時間為12～84h，優(yōu)選48～72h；反應(yīng)溫度為0～85℃，優(yōu)選65～80℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種2'-脫氧-2'-氟阿拉伯腺苷化合物的合成方法，其特征在于，化合物4與堿反應(yīng)得到化合物5的反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑為乙腈、四氫呋喃、甲醇、二氯甲烷中的一種或多種，所述化合物4與堿的摩爾比為1:5～40，反應(yīng)溫度為0～100℃。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體的合成方法，其特征在于，其合成方法為，在有機溶劑中，通過堿活化化合物1中的羥基，與全氟丁基磺酰氟試劑反應(yīng)，得到2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體，其制備方法合成路線如下：
2.一種如權(quán)利要求1所述的2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體的合成方法，其特征在于，所述的化合物1與全氟丁基磺酰氟投料摩爾比為1:1.1～3，優(yōu)選1:1.1～1.5；所述化合物1與堿投料的摩爾比為2～5:1，優(yōu)選2～3:1。
3.一種如權(quán)利要求2所述的2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為-78～100℃，優(yōu)選-20～80℃，更優(yōu)選0-40℃；反應(yīng)時間為0.5～24h，優(yōu)選為0.5-20h。
4.一種如權(quán)利要求3所述的2’-脫氧-2’-氟阿拉伯腺苷中間體的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑選自芳香烴類、鹵代烴﹑醚類﹑酯類、酰胺類或腈類溶劑一種或多種；所述芳香烴類選自甲苯；所述鹵代烴選自二氯甲烷、三氯甲烷或l,2-二氯乙烷中的一種或多種；所述醚類選自乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或二氧六環(huán)一種或多種；所述酯類選自乙酸乙酯；所述酰胺類選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮一種或多種；所述腈類溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋喃。
5.一種2'-脫氧-2'-氟阿拉伯腺苷化合物的合成方法，其特征在于，按照權(quán)利要求1-4...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李其駿，吳國驕，鐘芳銳，
申請(專利權(quán))人：華中科技大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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