【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于原料藥中間體，具體涉及一種(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，該(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉可用于制備索非那新藥物的原料。
技術(shù)介紹
1、索非那新(solifenacin)由日本安斯泰來(astellas)制藥公司研發(fā)，為選擇性毒蕈堿m3受體拮抗劑，主要用于治療尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動(dòng)癥。索非那新的化學(xué)名為(3r)-1-氮雜二環(huán)[2,2,2]辛烷-3-基(1s)-1-苯基-1,4-二氫異喹啉-2-(1h)-羧酸酯，其結(jié)構(gòu)式如下所示，包含兩個(gè)手性中心，一個(gè)手性中心位于異喹啉(i)結(jié)構(gòu)單元，另一手性中心位于奎寧環(huán)醇(ⅲ)結(jié)構(gòu)單元。因此，合成索非那新通常以如式(i)所示的(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉與如式(ⅲ)所示的奎寧環(huán)醇為原料制得。
2、
3、可見，(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉是制備索非那新的關(guān)鍵中間體，目前制備該中間體主要有以下方法：
4、(1)手性拆分法：在中國專利cn108329309a，專利技術(shù)名稱為種琥珀酸索利那新的原料藥合成工藝，公開了使用硼氫化鈉還原制備外消旋體1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉，再經(jīng)手性拆分得到光學(xué)純i。這是目前制備手性藥物的常用方法，但拆分工藝較繁瑣，而且產(chǎn)物光學(xué)純度差，需進(jìn)行多次純化。
5、(2)不對稱催化合成法：一般采用貴金屬催化亞胺的不對稱氫化反應(yīng)制得。如2011年張緒穆課題組報(bào)道使用ir-(s,s)-(f)-binaphane催化1-苯基-3,4-二氫異喹
6、中國專利cn?107540606?a，專利技術(shù)名稱為一種銥催化的雙向?qū)τ尺x擇性合成手性四氫異喹啉的方法，公開了以ir-(r)-binap催化1-苯基-3,4-二氫異喹啉(ii)的不對稱氫化，該方法以nbs為添加劑，通過調(diào)節(jié)nbs的用量，首次報(bào)道了雙對映選擇性合成手性四氫異喹啉的方法，但僅能得到對映選擇性為86％ee(s)和92％ee(r)的兩個(gè)對映異構(gòu)體。
7、中國專利cn110041255?a，專利技術(shù)名稱為一種索利那新中間體的制備方法，公開了以ir/(rc,sfc,sax)-josiphos-type?binaphane為催化劑，40％氫溴酸為添加劑，在氫氣壓力為50atm下對1-苯基-3,4-二氫異喹啉(ii)進(jìn)行不對稱氫化反應(yīng)，盡管取得高轉(zhuǎn)化率(>99％)和高對映選擇性(99％ee)，但氫溴酸的使用增加了后處理的難度。
8、不對稱催化合成正成為制備(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的重要方法。但目前仍存在催化劑活性不高、反應(yīng)壓力偏高、需使用添加劑、立體選擇性差等問題，因此開發(fā)一條反應(yīng)條件溫和(如更低的氫氣壓力)、不需要任何添加劑、收率高和立體選擇性高的不對稱合成(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉具有重要意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、為了解決上述問題，本專利技術(shù)提供了一種(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，以1-苯基-3,4-二氫異喹啉為原料，在式(l1)～(l10)所示的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體/金屬銥前體作催化劑下，即可不對稱氫化得到(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉，該(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉可作為合成索非那新的原料。該制備方法具有反應(yīng)條件溫和、收率高、立體選擇性好等優(yōu)點(diǎn)。其中，有關(guān)(l1)～(l10)所示的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體可按照中國專利cn?115536708a，專利技術(shù)名稱為一種二茂鐵骨架的手性雙膦配體及其制備方法和應(yīng)用公開的方法制得。
2、本專利技術(shù)的技術(shù)方案如下：
3、本專利技術(shù)提供了一種(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其反應(yīng)式如下所示，包括以下步驟：
4、
5、(1)在惰性氣體保護(hù)下，將混合有式(ii)所示的1-苯基-3,4-二氫異喹啉和式(l1)～(l10)所示的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體/金屬銥前體溶液置于反應(yīng)釜中，先使用h2置換反應(yīng)釜中的惰性氣體，完全排出反應(yīng)釜的惰性氣體，使反應(yīng)釜充滿h2；
6、(2)在h2為1～100atm和溫度0～60℃下，攪拌反應(yīng)10～40h，得到式(i)所示的(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉。
7、
8、在本專利技術(shù)的一實(shí)施例，優(yōu)選為所述的金屬銥前體為[ir(cod)cl]2、[ir(nbd)cl]2、[ir(nbd)2]x或[ir(cod)2]x中的一種或多種，其中，x為bf4-、clo4-、sbf6-、pf6-、cf3so3-、或b(ar)4-；更進(jìn)一步優(yōu)選，所述的金屬銥前體為[ir(cod)cl]2。
9、在本專利技術(shù)的一實(shí)施例，優(yōu)選為還包括在反應(yīng)前，先配制所述的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體/金屬銥前體溶液，包括以下步驟：在惰性氣體保護(hù)下，將式(l1)～(l10)所示的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體和所述的金屬銥前體加至二氯甲烷中，在20～30℃下攪拌反應(yīng)0.5～2h制得。
10、在本專利技術(shù)的一實(shí)施例，優(yōu)選為，使用式(l1)～(l10)所示的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體與所述的金屬銥前體的摩爾比為1.1:0.5～1。
11、在本專利技術(shù)的一實(shí)施例，優(yōu)選為，在步驟(1)中，式(ii)所示的1-苯基-3,4-二氫異喹啉與式(l1)～(l10)所示的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體的投料摩爾比為1:0.0001～0.01。
12、在本專利技術(shù)的一實(shí)施例，優(yōu)選為，在步驟(1)中，式(ii)所示的1-苯基-3,4-二氫異喹啉與式(l1)～(l10)所示的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體/金屬銥前體溶液反應(yīng)所使用的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、異丙醇或甲苯中的一種或多種；更進(jìn)一步優(yōu)選，使用的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或甲苯。
13、在本專利技術(shù)的一實(shí)施例，優(yōu)選為，步驟(2)中，反應(yīng)溫度設(shè)為25～40℃，隨反應(yīng)溫度升高時(shí)，反應(yīng)時(shí)間可進(jìn)一步縮短至25～35h。
14、在本專利技術(shù)的一實(shí)施例，優(yōu)選為，步驟(2)中，反應(yīng)釜為高壓釜，h2為1atm即可完成對1-苯基-3,4-二氫異喹啉的不對稱氫化反應(yīng)。
15、在本專利技術(shù)的一實(shí)施例，優(yōu)選為，步驟(1)和步驟(2)中的惰性氣體可選為氮?dú)獾取?/p>
16、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)的有益效果如下：
17、本專利技術(shù)的一種(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，以1-苯基-3,4-二氫異喹啉為原料，在式(l1)～(l10)所示的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體/金屬銥前體催化下，即可不對稱氫化得到(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉。該方法無需額外添加其他等酸堿物，且反應(yīng)溫度小于60℃，產(chǎn)物純化處理簡便，產(chǎn)率達(dá)到90％以上，尤為重要的，使用本方法得到的產(chǎn)物ee值可達(dá)到99％。因此，本專利技術(shù)方法具本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，所述的金屬銥前體為[Ir(COD)Cl]2、[Ir(NBD)Cl]2、[Ir(NBD)2]X或[Ir(COD)2]X中的一種或多種，其中，X為BF4-、ClO4-、SbF6-、PF6-、CF3SO3-、或B(Ar)4-。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，所述的金屬銥前體為[Ir(COD)Cl]2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，還包括配制所述的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體/金屬銥前體溶液，包括以下步驟：在惰性氣體保護(hù)下，將式(L1)～(L10)所示的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體和所述的金屬銥前體加至二氯甲烷中，在20～30℃下攪拌反應(yīng)0.5～2h制得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，式(II)所示的1-苯基-3,4-二氫異喹啉與式(L1)～(L10)所示的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體的投料摩爾比為1:0.0001～0.01。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，式(II)所示的1-苯基-3,4-二氫異喹啉與式(L1)～(L10)所示的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體/金屬銥前體溶液使用的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、異丙醇或甲苯中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，使用的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或甲苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，反應(yīng)溫度為25～40℃，反應(yīng)時(shí)間25～35h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，反應(yīng)釜為高壓釜，H2為1atm。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，所述的金屬銥前體為[ir(cod)cl]2、[ir(nbd)cl]2、[ir(nbd)2]x或[ir(cod)2]x中的一種或多種，其中，x為bf4-、clo4-、sbf6-、pf6-、cf3so3-、或b(ar)4-。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，所述的金屬銥前體為[ir(cod)cl]2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，還包括配制所述的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體/金屬銥前體溶液，包括以下步驟：在惰性氣體保護(hù)下，將式(l1)～(l10)所示的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體和所述的金屬銥前體加至二氯甲烷中，在20～30℃下攪拌反應(yīng)0.5～2h制得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的(s)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在于，式(l1)～(l10)所示的手性二茂鐵雙膦-硫脲配體與所述的金屬銥前體的摩爾...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：鐘為慧，黃煉，宋定國，凌飛，
申請(專利權(quán))人：浙江工業(yè)大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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