【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及生物醫(yī)藥，特別是涉及一種二倍半萜類化合物及其制備方法與在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性、系統(tǒng)性、炎癥性、免疫介導(dǎo)疾病，具有發(fā)病率高、患病時(shí)間長(zhǎng)、病程不可預(yù)測(cè)、危害性大等特征，嚴(yán)重?fù)p害患者的身體健康和生活質(zhì)量。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球約有0.09％-11.43％的人口患有銀屑病，是全球最常見(jiàn)的慢性皮膚病之一。據(jù)中國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)銀屑病患病人數(shù)已達(dá)700萬(wàn)，并且呈現(xiàn)出不斷增多的趨勢(shì)。銀屑病斑塊的典型組織學(xué)特征包括表皮角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增生，以及真皮層樹(shù)突狀細(xì)胞、t淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。用于治療銀屑病的傳統(tǒng)局部用藥，如皮質(zhì)類固醇、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、維生素d類似物、蒽林和焦油，常常因其療效不佳、副作用大、耐受性差而應(yīng)用有限；因此，研發(fā)免疫耐受作用強(qiáng)和不良反應(yīng)小的新型銀屑病抑制劑成為臨床上迫切需要解決的難題和研究熱點(diǎn)。
2、銀屑病的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但研究表明，遺傳、免疫、環(huán)境和生活方式等因素在其發(fā)病中起重要作用。目前研究提示免疫細(xì)胞角質(zhì)形成細(xì)胞通過(guò)多種細(xì)胞因子相互作用是銀屑病最重要的發(fā)病機(jī)制。在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中，異常活化的樹(shù)突狀細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子，如il-23和tnf-α。il-23可啟動(dòng)th17細(xì)胞形成il-23/il-17軸。th17細(xì)胞在這一過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，il-23/il-17軸被認(rèn)為是參與銀屑病病理進(jìn)程的另一條主要免疫途徑。
3、兩種促炎因子s100a8(髓系相關(guān)蛋白8，mrp8，calgranulina)
4、曲霉屬(aspergillus)真菌是一類存在于自然界不同環(huán)境中的絲狀真菌，分布廣泛。曲霉具有豐富的酶類，能夠產(chǎn)生多種類型且具有生理活性的代謝產(chǎn)物。幾千年來(lái)，其逐漸成為食品發(fā)酵、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)等多個(gè)領(lǐng)域的重要菌種。曲霉屬真菌的代謝產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)具有復(fù)雜性、多樣性和新穎性，主要有萜類、生物堿類、聚酮類、肽類等。這些代謝產(chǎn)物具有抗菌、抗腫瘤、抗病毒、抗氧化等多種生物活性。因此，在曲霉屬真菌中尋找新的活性先導(dǎo)化合物具有重要意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的是提供一種二倍半萜類化合物及其制備方法與在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用，以解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題。
2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)提供了如下方案：
3、本專利技術(shù)技術(shù)方案之一，一種二倍半萜類化合物，包括化合物1～4，其結(jié)構(gòu)式如下：
4、
5、本專利技術(shù)技術(shù)方案之二，所述二倍半萜類化合物的制備方法，包括以下步驟：利用波狀曲霉發(fā)酵大米，得到大米發(fā)酵物；對(duì)所述大米發(fā)酵物進(jìn)行提取分離，即可得到所述二倍半萜類化合物。
6、本專利技術(shù)技術(shù)方案之三，所述二倍半萜類化合物在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用。
7、本專利技術(shù)技術(shù)方案之四，一種治療銀屑病的藥物，包括所述二倍半萜類化合物。
8、本專利技術(shù)技術(shù)方案之五，所述二倍半萜類化合物在制備免疫抑制劑中的應(yīng)用。
9、本專利技術(shù)技術(shù)方案之六，所述二倍半萜類化合物在制備s100a8/a9靶向抑制劑中的應(yīng)用。
10、本專利技術(shù)技術(shù)方案之七，一種s100a8/a9靶向抑制劑，包括所述二倍半萜類化合物。
11、基于上述技術(shù)方案，本專利技術(shù)具有以下技術(shù)效果：
12、(1)化合物1-4具有緊密稠合的“6/5/5/6/5”環(huán)系，罕見(jiàn)的巢狀環(huán)戊二烯[cd]茚片段，橋頭雙鍵的存在使得其中一個(gè)五元環(huán)原子幾乎共平面。
13、(2)進(jìn)一步生物活性評(píng)價(jià)結(jié)果表明，化合物2可與s100a8/a9結(jié)合抑制其分泌，進(jìn)而對(duì)銀屑病皮炎具有顯著的治療效果。
14、(3)該類化合物是首類可與s100a8/a9二聚體結(jié)合抑制其分泌的天然產(chǎn)物，對(duì)s100a8/a9靶向抑制劑的開(kāi)發(fā)具有重大意義。
15、本專利技術(shù)人通過(guò)對(duì)曲霉屬真菌波狀曲霉(aspergillus?undulates)的次生代謝產(chǎn)物進(jìn)行分離純化，得到4個(gè)新骨架化合物。綜合運(yùn)用多種波譜分析方法和其他手段，確定其為6/5/5/6/5五環(huán)環(huán)系二倍半萜類化合物，具體結(jié)構(gòu)如式(1)所示。通過(guò)對(duì)化合物1-4的銀屑病治療活性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)化合物1-4均有銀屑病治療作用，尤以化合物2最為顯著。組學(xué)結(jié)果顯示，化合物2能抑制hacat細(xì)胞中的tnf和il-17信號(hào)通路。pharmmapper預(yù)測(cè)顯示其排名最高的炎癥相關(guān)靶點(diǎn)為s100a8/a9蛋白，并通過(guò)體外cetsa實(shí)驗(yàn)和動(dòng)態(tài)模擬進(jìn)一步證實(shí)了兩者的結(jié)合作用。在咪唑莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病模型中，化合物1和2均明顯地緩解了小鼠的銀屑病皮炎，免疫組化顯示給藥后il-17，ki67以及s100a9蛋白表達(dá)顯著降低。本專利技術(shù)為開(kāi)發(fā)新的銀屑病治療藥物提供了新的分子模板，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)具有免疫調(diào)節(jié)作用的新型治療策略，提供了新的思路。
本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種二倍半萜類化合物，其特征在于，包括化合物1～4，其結(jié)構(gòu)式如下：
2.如權(quán)利要求1所述二倍半萜類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：利用波狀曲霉發(fā)酵大米，得到大米發(fā)酵物；對(duì)所述大米發(fā)酵物進(jìn)行提取分離，即可得到權(quán)利要求1所述二倍半萜類化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述波狀曲霉來(lái)自中國(guó)普通微生物菌種保藏管理中心，保藏編號(hào)為CGMCC?No.3.6295。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述利用波狀曲霉發(fā)酵大米的方法包括：將大米與水按質(zhì)量比為1:1混合，接種所述波狀曲霉，在28℃下培養(yǎng)45天，即可得到所述大米發(fā)酵物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述提取分離的方法包括：
6.如權(quán)利要求1所述二倍半萜類化合物在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用。
7.一種治療銀屑病的藥物，其特征在于，包括權(quán)利要求1所述二倍半萜類化合物。
8.如權(quán)利要求1所述二倍半萜類化合物在制備免疫抑制劑中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求1所述二倍半萜類化合物在制備
10.一種S100A8/A9靶向抑制劑，其特征在于，包括權(quán)利要求1所述二倍半萜類化合物。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種二倍半萜類化合物，其特征在于，包括化合物1～4，其結(jié)構(gòu)式如下：
2.如權(quán)利要求1所述二倍半萜類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：利用波狀曲霉發(fā)酵大米，得到大米發(fā)酵物；對(duì)所述大米發(fā)酵物進(jìn)行提取分離，即可得到權(quán)利要求1所述二倍半萜類化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述波狀曲霉來(lái)自中國(guó)普通微生物菌種保藏管理中心，保藏編號(hào)為cgmcc?no.3.6295。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述利用波狀曲霉發(fā)酵大米的方法包括：將大米與水按質(zhì)量比為1:1混合，接種所述波狀曲霉，在28...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張勇慧，朱虎成，孫偉光，陳春梅，鄭雨怡，張曉天，顧小霞，李琴，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：華中科技大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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