【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及藥物中間體，具體指一種依度沙班中間體的合成方法。
技術(shù)介紹
1、依度沙班為凝血因子阻滯劑，是全球范圍內(nèi)首個上市的口服給藥的抗凝血藥物，由日本第一三共株式會社研制，于2011年7月在日本上市并收錄于基本藥品目錄，2018年獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，在我國也被稱為“艾多沙班”。
2、目前，4,5,6,7-四氫-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽的主要合成路線已經(jīng)由美國專利us9233980b2披露，如圖1。該路線以n-甲基-4-哌啶酮為起始原料，與單氰胺水溶液和單質(zhì)硫環(huán)合得到相應(yīng)的噻唑胺109c2-00；與氫溴酸成鹽得到109c2-10；用亞硝酸鈉氫溴酸通過重氮化反應(yīng)將氨基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴代物109c3-00；在深冷條件下，用正丁基鋰與二氧化碳?xì)怏w制備得到109c6-10；用鹽酸中和并成鹽得到化合物109c6-20。該路線需要用到易燃易爆的單質(zhì)硫；需要用到深冷條件并且需用到昂貴且極容易著火的正丁基鋰。從生產(chǎn)安全的角度講存在的隱患較多，且不利于控制成本，不適合于工業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。
3、美國專利申請us2005119486a1披露了另外一種合成路線，如圖2。該路線以n-boc-4-哌啶酮為起始原料，與單氰胺水溶液和單質(zhì)硫環(huán)合得到109j1-00；用亞硝酸叔丁酯和溴化物通過重氮化反應(yīng)將氨基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴代物109j2-00；脫去boc保護(hù)基得到109j3-00；再與碘甲烷進(jìn)行n-烷基化反應(yīng)得到109c3-00；在深冷條件下，用正丁基鋰與二氧化碳?xì)怏w制備得到109c6-10；用鹽酸中和
4、美國專利申請us2005119486a1也披露了一種合成路線，如圖3。該路線以4-氨基吡啶為起始原料與boc-酸酐反應(yīng)得到109η1-00；在深冷條件下用正丁基鋰與單質(zhì)硫的組合制備得到化合物109h?1-00；與甲酸關(guān)環(huán)反應(yīng)得到化合物109h3-00；再與碘甲烷反應(yīng)得到化合物109h4-10；經(jīng)硼氫化鈉還原得到109c4-00；再次在深冷條件下，用正丁基鋰與二氧化碳?xì)怏w制備得到109c6-10；用鹽酸中和并成鹽得到化合物109c6-20。該路線兩次用到深冷條件并且用到昂貴且極容易著火的正丁基鋰；需用到易燃易爆的單質(zhì)硫；需用二氧化碳?xì)怏w作為羧基化來源；需用到沸點(diǎn)極低且昂貴的碘甲烷作為n-烷基化試劑。從生產(chǎn)安全的角度講存在的隱患較多，不利于控制成本，不適合于工業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。
5、因此，對于目前4,5,6,7-四氫-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽的合成方法，有待于做進(jìn)一步的改進(jìn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供一種依度沙班中間體4,5,6,7-四氫-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽的合成方法，該方法主要通過開發(fā)出新的4,5,6,7-四氫-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶的合成路線獲得，4,5,6,7-四氫-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶再與三氯乙酰氯經(jīng)傅克?；八夥春铣?,5,6,7-四氫-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽，該方法工藝操作安全、反應(yīng)條件溫和、后處理簡單，產(chǎn)品收率高，具備工業(yè)化價值。
2、本專利技術(shù)解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：
3、一種依度沙班中間體的合成方法，包括以下步驟：
4、(1)以n-甲基-4-哌啶酮為原料，在醋酸的作用下，與鹵代物進(jìn)行反應(yīng)，合成化合物ⅴ，
5、
6、其中，x為鹵素或可離去基團(tuán)，r為甲基、乙基、叔丁氧羰基、芐氧羰基中的一種。
7、(2)在溶劑中，硫代甲酰胺與化合物ⅴ反應(yīng)，合成化合物ⅳ；
8、
9、(3)在c1～c4直鏈支鏈醇溶劑及堿中，類鹵仿與化合物ⅳ反應(yīng)，合成化合物ⅲ；
10、
11、(4)在c1～c4直鏈支鏈醇溶劑中，加入化合物ⅲ與氫氧化鋰一水合物反應(yīng)，合成化合物ⅱ；
12、
13、(5)在c1～c4直鏈支鏈醇溶劑(本專利技術(shù)優(yōu)選乙醇)中，加入化合物ⅱ與酸反應(yīng)，合成化合物ⅰ，
14、
15、化合物ⅰ即為目標(biāo)產(chǎn)物4,5,6,7-四氫-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽。
16、優(yōu)選地，所述的x選自氯、溴、碘或可離去基團(tuán)甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯；所述的r為叔丁氧羰基或芐氧羰基。
17、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述的溶劑為1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、乙醚中的一種或多種，步驟(2)中依次經(jīng)過鹵代反應(yīng)、硫代甲酰胺環(huán)合、脫保護(hù)基、上甲基反應(yīng)得到化合物iv，即4,5,6,7-四氫-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶。
18、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述的堿選自三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀；所述的溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙腈中的一種或多種。
19、優(yōu)選地，步驟(5)中，所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、草酸。
20、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述n-甲基-4-哌啶酮與鹵代物的摩爾比為1:1.0～1:2.0。
21、優(yōu)選地，步驟(1)中的反應(yīng)溫度為0～80℃。
22、優(yōu)選地，步驟(2)中的反應(yīng)溫度為25～80℃。
23、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述的化合物ⅴ為α-鹵代羰基物，其與硫代甲酰胺的摩爾比為1:1.0～1:2.0。
24、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于：本專利技術(shù)以n-甲基-4-哌啶酮為原料，經(jīng)鹵代反應(yīng)，硫代甲酰胺環(huán)合，再經(jīng)傅克?；约八夥磻?yīng)合成4,5,6,7-四氫-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽。反應(yīng)過程中，以硫代甲酰胺環(huán)合，省去了現(xiàn)有的重氮危險反應(yīng)，工藝操作安全；同時，由于省去了重氮反應(yīng)，后處理無需大量的堿來調(diào)節(jié)ph而產(chǎn)生大量高鹽廢水，后處理步驟簡單，降低了對環(huán)境的負(fù)擔(dān)；本專利技術(shù)反應(yīng)成本低、產(chǎn)物純度高及收率高，具備較高的工業(yè)化價值。
本文檔來自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種依度沙班中間體的合成方法，其特征在于包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：所述的X選自氯、溴、碘或可離去基團(tuán)甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯；所述的R為叔丁氧羰基或芐氧羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的溶劑為1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、乙醚中的一種或多種，步驟(2)中依次經(jīng)過鹵代反應(yīng)、硫代甲酰胺環(huán)合、脫保護(hù)基、上甲基反應(yīng)得到化合物IV，即4,5,6,7-四氫-5-甲基-噻唑并[5,4-C]吡啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(3)中，所述的堿選自三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀；所述的溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙腈中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(5)中，所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、草酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(1)中的反應(yīng)溫度為0～80℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(2)中的反應(yīng)溫度為25～80℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的化合物Ⅴ為α-鹵代羰基物，其與硫代甲酰胺的摩爾比為1:1.0～1:2.0。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種依度沙班中間體的合成方法，其特征在于包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：所述的x選自氯、溴、碘或可離去基團(tuán)甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯；所述的r為叔丁氧羰基或芐氧羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的溶劑為1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、乙醚中的一種或多種，步驟(2)中依次經(jīng)過鹵代反應(yīng)、硫代甲酰胺環(huán)合、脫保護(hù)基、上甲基反應(yīng)得到化合物iv，即4,5,6,7-四氫-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(3)中，所述的堿選自三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀；所述的溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙腈中的一...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：姚成志，龍成敏，董華榮，王亞平，陳英，
申請(專利權(quán))人：浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
還沒有人留言評論。發(fā)表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。