【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本申請(qǐng)屬于生物醫(yī)藥，具體涉及glp-2類似物及其應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、胰高血糖素樣肽2(glucagon-like?peptide-2，glp-2)來源于腸內(nèi)分泌l細(xì)胞，是一種腸道特異性生長(zhǎng)因子，由胰高血糖素原(proglucagon，pg)基因轉(zhuǎn)錄和翻譯加工而成，屬于胰高血糖素原衍生肽(proglucagon?derived?peptide，pgdp)。glp-2主要的作用在于刺激腸道粘膜的細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制腸黏膜上皮細(xì)胞和隱窩細(xì)胞的凋亡，引起小腸絨毛增高，增強(qiáng)腸粘膜屏障等作用；glp-2還可以抑制胃排空和胃酸分泌，增強(qiáng)腸道營(yíng)養(yǎng)吸收和血流量，促進(jìn)腸損傷后修復(fù)。目前，glp-2研究主要關(guān)注胃腸道疾病，臨床上主要應(yīng)用于短腸綜合征患者治療。
2、天然glp-2是由33個(gè)氨基酸組成，其氨基酸序列為：hadgsfsdemntildnlaardfinwliqtkitd(seq?id?no.1)，該序列具有高度保守性，其活性循環(huán)形式是glp-2(1-33)。然而天然glp-2在人體內(nèi)極易被降解，具體為其第二個(gè)位置的丙氨酸(a)會(huì)被二肽基肽酶-iv(dipeptidyl?peptidase?iv，dpp-iv)識(shí)別、切割，生成無(wú)活性的glp-2(3-33)，在健康人體中其半衰期約7分鐘。因此，改變glp-2的分子結(jié)構(gòu)以延長(zhǎng)半衰期十分必要。
3、注射用替度格魯肽是市面上已有的glp-2類似物藥物，由武田公司開發(fā)，其商品名為瑞唯抒(revestive)，活性成分為替度格魯肽(teduglutide)。與天然glp-2的不同之處
4、此外，目前臨床研究中使用的glp-2類似物多以化學(xué)合成、基因重組等技術(shù)制備，基因重組技術(shù)的制備流程復(fù)雜、合成成本高、作用機(jī)制與作用靶點(diǎn)不清等；而化學(xué)合成技術(shù)中合成>30個(gè)氨基酸的多肽技術(shù)難度較高，這些因素大大限制了glp-2類似物在臨床研究中的廣泛應(yīng)用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、1.要解決的問題
2、本申請(qǐng)針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中注射用替度格魯肽價(jià)格昂貴、且由于其含有的glp-2類似物替度格魯肽的氨基酸數(shù)量>30而導(dǎo)致的制備難度較高等問題之一，提供了一種glp-2類似物及其應(yīng)用，該glp-2類似物是替度格魯肽n端的1-5個(gè)氨基酸形成的寡肽，該寡肽保留了glp-2類似物活性，有效改善腸損傷類腸病的疾病程度；并且由于其僅僅包括5個(gè)氨基酸，制備的難度和成本顯著降低，從而降低了臨床藥物的開發(fā)成本，有望降低glp-2類似物的用藥成本。
3、2.技術(shù)方案
4、為了解決上述問題，本申請(qǐng)所采用的技術(shù)方案如下：
5、本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环Nglp-2類似物，該glp-2類似物是5個(gè)氨基酸形成的寡肽，氨基酸序列為：組氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-甘氨酸-絲氨酸(hgdgs，seq?id?no.2)，該寡肽是替度格魯肽(teduglutide，氨基酸序列為：hgdgsfsdemntildnlaardfinwliqtkitd，seq?id?no.3)的截短肽，專利技術(shù)人在研究中意外的發(fā)現(xiàn)，該寡肽保留了glp-2類似物活性，具有與替度格魯肽基本相似的生物活性效果；而4個(gè)氨基酸組成的寡肽(hgdg，seq?id?no.4)則不具有g(shù)lp-2類似物活性，不能改善炎癥損傷。
6、本申請(qǐng)還提供了上述glp-2類似物在制備治療腸損傷類腸病的藥物中的應(yīng)用。
7、進(jìn)一步地，上述腸損傷類腸病包括缺氧損傷、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒癥疾病中的一種或多種。
8、進(jìn)一步地，上述腸損傷類腸病包括缺氧損傷。
9、進(jìn)一步地，上述腸損傷類腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎，葡聚糖硫酸鈉(dss)損傷后表現(xiàn)為潰瘍性結(jié)腸炎。
10、進(jìn)一步地，上述腸損傷類腸病包括膿毒癥，脂多糖(lps)損傷后表現(xiàn)為膿毒癥。
11、本申請(qǐng)還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括上述glp-2類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。
12、進(jìn)一步地，上述一種藥物組合物，輔料包括：l-組氨酸、d-甘露醇、磷酸鈉一水合物、磷酸氫二鈉七水合物和ph調(diào)節(jié)劑。
13、進(jìn)一步地，上述一種藥物組合物，glp-2類似物、l-組氨酸、d-甘露醇、磷酸鈉一水合物和磷酸氫二鈉七水合物的質(zhì)量比為(4～6):(3.5～4):(10～20):(0.3～0.8):(3～4)。
14、更進(jìn)一步地，上述一種藥物組合物，glp-2類似物、l-組氨酸、d-甘露醇、磷酸鈉一水合物和磷酸氫二鈉七水合物的質(zhì)量比為5:3.88:15:0.644:3.434。
15、進(jìn)一步地，上述ph調(diào)節(jié)劑包括氫氧化鈉和/或鹽酸。
16、本申請(qǐng)還提供了一種藥物制劑，包括上述任一藥物組合物。
17、進(jìn)一步地，上述一種藥物制劑，其劑型包括注射制劑。
18、進(jìn)一步地，上述一種藥物制劑，注射制劑包括皮下注射制劑。
19、進(jìn)一步地，上述一種藥物制劑，注射制劑還包括注射用稀釋劑，注射用稀釋劑包括注射用水。
20、進(jìn)一步地，上述一種藥物制劑，glp-2類似物的濃度為5～15mg/ml。
21、更進(jìn)一步地，上述一種藥物制劑，glp-2類似物的濃度為10mg/ml。
22、進(jìn)一步地，上述藥物組合物或藥物制劑，可用于治療腸損傷類腸病。
23、進(jìn)一步地，上述腸損傷類腸病包括缺氧損傷、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒癥疾病中的一種或多種。
24、進(jìn)一步地，上述腸損傷類腸病包括缺氧損傷。
25、進(jìn)一步地，上述腸損傷類腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎，葡聚糖硫酸鈉(dss)損傷后表現(xiàn)為潰瘍性結(jié)腸炎。
26、進(jìn)一步地，上述腸損傷類腸病包括膿毒癥，脂多糖(lps)損傷后表現(xiàn)為膿毒癥。
27、本申請(qǐng)還提供了上述一種藥物組合物或藥物制劑在治療腸損傷類腸病的藥物中的應(yīng)用，該應(yīng)用包括通過皮下注射有效量的藥物組合物。
28、進(jìn)一步地，上述一種藥物組合物在治療腸損傷類腸病的藥物中的應(yīng)用，藥物組合物的有效量根據(jù)glp-2類似物為0.05mg/kg體重計(jì)算獲得。
29、3.有益效果
30、本申請(qǐng)與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果在于：
31、(1)本申請(qǐng)?zhí)峁┑膅lp-2類似物及其應(yīng)用，該glp-2類似物是由5個(gè)氨基酸形成的寡肽，將其用于治療腸損傷類腸病或制備治療腸損傷類腸病的藥物，可以促進(jìn)腸屏障損傷修復(fù)、抑制腸道細(xì)胞凋亡，且其生物活性效果與替度格魯肽接近。
32、(2)本申請(qǐng)?zhí)峁┑膅lp-2類似物及其應(yīng)用，與天然glp-2或替度格魯肽(均為33個(gè)氨基酸)相比，該glp-2類似本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種GLP-2類似物，其特征在于，所述GLP-2類似物的氨基酸序列如SEQ?ID?NO.2所示。
2.權(quán)利要求1所述的GLP-2類似物在制備治療腸損傷類腸病的藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腸損傷類腸病包括缺氧損傷、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒癥疾病中的一種或多種。
4.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1所述的GLP-2類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種藥物組合物，其特征在于，所述輔料包括：L-組氨酸、D-甘露醇、磷酸鈉一水合物、磷酸氫二鈉七水合物和pH調(diào)節(jié)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種藥物組合物，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑包括氫氧化鈉和/或鹽酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種藥物組合物，其特征在于，所述GLP-2類似物、L-組氨酸、D-甘露醇、磷酸鈉一水合物和磷酸氫二鈉七水合物的質(zhì)量比為(4～6):(3.5～4):(10～20):(0.3～0.8):(3～4)。
8.一種藥物制劑，其特征在于，包括權(quán)
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種藥物制劑，其特征在于，所述藥物劑型的劑型為注射制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種藥物制劑，其特征在于，所述注射制劑還包括注射用稀釋劑，所述注射制劑中GLP-2類似物的濃度為5～15mg/mL。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種glp-2類似物，其特征在于，所述glp-2類似物的氨基酸序列如seq?id?no.2所示。
2.權(quán)利要求1所述的glp-2類似物在制備治療腸損傷類腸病的藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腸損傷類腸病包括缺氧損傷、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒癥疾病中的一種或多種。
4.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1所述的glp-2類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種藥物組合物，其特征在于，所述輔料包括：l-組氨酸、d-甘露醇、磷酸鈉一水合物、磷酸氫二鈉七水合物和ph調(diào)節(jié)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：趙云，劉海慶，李委振，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：南京明基醫(yī)院有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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