治療肺疾病的方法技術

本發明專利技術公開了在患者中減輕肺血管收縮或改善肺血液動力學的方法。更具體地，本發明專利技術涉及施用Ａ＃－［１］腺苷受體拮抗劑，以減輕肺血管收縮和改善肺血液動力學。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及心臟病學、藥物化學和藥理學。更具體地，本專利技術涉及A1腺苷受體拮抗劑以及減輕肺血管收縮或改善肺血液動力學。
技術介紹
肺疾病可以是致命的。肺水腫和肺動脈高壓就是兩種這樣的疾病。肺水腫可由多種身體狀況引起，例如肺泡毛細管膜通透性改變、急性呼吸窘迫綜合征、肺毛細管壓升高、膨脹壓降低以及淋巴機能不足。引起肺動脈高壓的原因包括但不局限于血氧不足、呼吸系統疾病、心臟疾病、血栓疾病及栓塞性疾病。對所述肺疾病的常規治療包括藥物，例如鈣通道阻滯劑、利尿藥、硫酸嗎啡、血管擴張藥如硝酸鹽類、正性肌力藥、前列環素和抗凝藥。腺苷酸是由體內所有細胞產生的胞內和胞外信使。其也可通過酶促轉變在細胞外產生。根據腺苷受體對不同腺苷受體配基的相對親和力以及通過對編碼這些受體的基因進行序列分析，可將腺苷受體分為四個已知的亞型(即A1、A2a、A2b和A3)。每種亞型的激活都引起獨特的、且有時是對抗的效果。腺苷與冠狀血管舒張及全身血管舒張有關。在包括人在內的一些物種中已經證明了腺苷受體在肺血管系統中的存在以及這些受體的功能(例如見Kucukhuseyin等人，J.BasicClin.Physiol.Pharmacol.，8(4)，287-299頁，(1997)；Hong，J.L.，等人，J.Physiol.，508(Pt1)，109-118頁(1998))。這些研究指出，A1和A2亞型受體存在于肺血管系統中。A2受體的激活可使這些血管擴張并松弛(例如見McCormack等人，Am.J.Physiol.，256(1 Pt2)，pp.H41-H46(1989)；Szentmiklosi等人，Naunyn SchmiedebergsArch.Pharmacol.，351(4)，pp.417-425(1995)；Cheng等人，Am.J.Physiol.，270(1 Pt 2)，pp.H200-H207(1996)；Neely等人，Am.J.Physiol.，270(2 Pt 2)，pp.H610-H619(1996))。相反地，這些研究已經表明，A1受體激動可導致這些血管收縮和緊張，從而使血流阻力增加(參見Neely等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，258(3)，pp.753-761(1991)；Broadly等人，J.Auton.Pharmacol.，16(6)，pp.363-366(1996)；也可參見Szentmiklosi(1995)，Cheng(1996)和Neely(1996)，supra)。盡管已有多種藥物用于治療如肺水腫和肺動脈高壓的肺疾病，然而在診斷為肺動脈高壓后的平均存活時間為2.8年(D′Alonzo等人，Ann.Intern.Med.，115，pp.343-349(1991))。目前的大多數治療包括非特異性地舒張血管及減少外周(全身)血管阻力。身體其他部位血管張力的減少引起血壓降低，所述血壓降低可引起組織灌注不足而使臨床狀態惡化。因此，仍然需要新的可藥用化合物、組合物以及在肺水腫及肺動脈高壓患者中減輕血管收縮和改善肺血液動力學的方法。專利技術簡述 申請者通過發現A1腺苷受體拮抗劑能減輕肺血管收縮并改善肺血液動力學、且不伴隨有外周血管阻力的下降已經解決了上述問題。本專利技術涉及用A1腺苷受體拮抗劑減輕肺血管收縮或改善肺血液動力學的方法。用于本專利技術方法的化合物可通過特異性地拮抗或阻斷A1腺苷受體來發揮其目的效力。在一些實施方案中，本專利技術的方法包括對患者施用藥物有效量的A1腺苷受體拮抗劑。在本專利技術的一些實施方案中，所用A1腺苷受體拮抗劑選自a.式I化合物 其中R1和R2彼此獨立地選自1)氫；2)烷基、含不少于3個碳的烯基或含不少于3個碳的炔基；其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜環、酰基氨基、烷基磺酰氨基和雜環基羰基氨基的取代基官能化；和3)芳基或取代的芳基；R3選自1)選自下述基團的二環、三環或五環基團 其中所述二環或三環基團是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化a)烷基、烯基和炔基；其中每個烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化(氨基)(R5)酰肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羥基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基、酰氧基、醛基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基烷基氨基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、氨基甲酰基、R5、R5-烷氧基、R5-烷基氨基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、環烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基膦酰基、鹵代烷基磺酰氨基、雜環烷基氨基、雜環氨基甲酰基、羥基、羥基烷基磺酰氨基、肟基、膦酰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的雜芳基磺酰氨基、取代的雜環、硫代氨基甲酰基及三氟甲基；和b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、醛基、鏈烯氧基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基甲酰基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基雜環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基烷基環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基雜環基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基(alkylthio)、R5-雜環基羰基、氰基、環烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、鹵素、雜環、雜環基烷基氨基、羥基、肟基、磷酸酯、取代的芳烷基氨基、取代的雜環、取代的雜環磺酰氨基、次硫酰基酰氨基(sulfoxyacylamino)和硫代氨基甲酰基；2)三環基團 其中所述三環基團被一個或多個選自下組的取代基官能化a)烷基、烯基和炔基；其中每個烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化(氨基)(R5)酰肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羥基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基、酰氧基、醛基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基烷基氨基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、氨基甲酰基、R5、R5-烷氧基、R5-烷基氨基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、環烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基膦酰基、鹵代烷基磺酰氨基、雜環烷基氨基、雜環氨基甲酰基、羥基、羥基烷基磺酰氨基、肟基、膦酰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的雜芳基磺酰氨基、取代的雜環、硫代氨基甲酰基及三氟甲基；和b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、醛基、鏈烯氧基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基甲酰基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基雜環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基烷基環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基雜環基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-雜環基羰基、氰基、環烷基氨基本文檔來自技高網...

【技術保護點】
對患者減輕肺血管收縮或改善肺血液動力學的方法，包括對患者施用藥物有效量的Ａ↓［１］腺苷受體拮抗劑。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：GJ斯米茨，FG斯皮納爾，
申請(專利權)人：拜奧根IDEC馬薩諸塞公司，MUSC研究發展基金會，
類型：發明
國別省市：US[美國]