C16不飽和的FP選擇性前列腺素類似物制造技術

本發明專利技術提供新的ＰＧＦ類似物。具體地說，本發明專利技術是關于結構為通式１的化合物，其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｘ和Ｚ如后文所述。本發明專利技術還包括該通式的光學異構體、非對映異構體和對映異構體，以及它們的藥學上認可的鹽，可生物水解的酰胺，酯和酰亞胺。本發明專利技術的化合物可用于治療多種疾病，例如骨科疾病。于是，本發明專利技術還提供了包含這些化合物的藥物組合物。本發明專利技術還提供用本發明專利技術化合物或組合物治療骨科疾病的方法。（*該技術在2020年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及新的天然前列腺素的類似物。具體地說，本專利技術涉及新的前列腺素F類似物。本專利技術還涉及所述新前列腺素F類似物的使用方法。優選用途包括用于治療骨科疾病和青光眼。
技術介紹
天然前列腺素(PGA，PGB，PGE，PGF和PGI)屬于C-20不飽和脂肪酸。PGF2α，即天然人前列腺素F，其特征在于碳脂環的C9和C11上是羥基，C5和C6之間是順式雙鍵，C13和C14之間是反式雙鍵。因此，PGF2α的結構式為 本領域已經有了天然前列腺素F的類似物。例如，1977年5月17日Bindra和Johnson的美國專利4,024,179，公開于1976年7月1日Beck，Lerch，Seeger和Teufel的德國專利DT-002,460,990；1978年12月5日Hayyashi，kori和Miyake的美國專利4,128,720；1977年3月8日Hess，Johnson，Bindra和Schaaf的美國專利4,011,262；1973年12月4日Bergstrom和Sjovall的美國專利3,776,938；P.W.Collins和S.W.Djuric，“治療用前列腺素和前列環素類似物的合成”，化學評論，第93卷(1993)，pp.1533-1564；G.L.Bundy和F.H.Lincoln，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素I。PG1系列”，前列腺素，第9卷，第1期(1975)，pp.1-4；W.Bartman，G.Beck和U.Lerch，H.Teufel和B.Scholkens，“黃體溶解性前列腺素合成方法與生物活性”，前列腺素，第17卷，第2期(1979)，pp.301-311；C.Liliebris，G.Selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α異丙酯的衍生物潛在的抗青光眼藥物”，藥物化學雜志，第38卷，第2期(1995)，pp.289-304。已知天然前列腺素有多種藥學特性。例如前列腺素能松弛平滑肌，引起血管舒張和支氣管舒張，能抑制胃酸分泌，抑制血小板凝結，降低眼內壓，引產。雖然天然前列腺素是根據其對特定前列腺素受體的活性進行表征，但它們對任何一種特定前列腺素受體一般都沒有特異性。所以，天然前列腺素在全身性使用時會引起例如炎癥和表面刺激等副作用。普遍認為，天然前列腺素在體內釋放后被迅速代謝，使它們的作用局限于一個區域。這能避免前列腺素激活全身前列腺素受體，因而象全身性給予天然前列腺素時那樣引起副作用。已知前列腺素，尤其是E類前列腺素(PGE)是骨吸收的強刺激劑。PGF2α也是骨吸收的刺激劑，但效力不及PGE2。此外，已知與PGE2相比，PGF2α對骨形成幾乎沒有作用?，F在認為，PGF2α對骨吸收、骨形成和骨細胞復制的作用是內源性PGE2生成增強介導的。由于天然前列腺素具有廣泛的藥學特性，但全身性給藥時有副作用，所以一直希望能制備出對一個或數個受體具有特異性的天然前列腺素的類似物。本領域已經開發出許多此類類似物。雖然已有許多前列腺素類似物，但仍需要效力和選擇性更高的前列腺素類似物用于治療多種疾病。專利技術概述本專利技術提供新的PGF類似物。具體地說，本專利技術涉及具有以下結構通式的化合物 結構式A其中的R1，R2，X和Z如后文所述。本專利技術還包括以上通式的光學異構體，非對映異構體和對映異構體，以及它們的藥學上認可的鹽，可生物水解的酰胺、酯和酰亞胺。本專利技術化合物可用于治療多種疾病，例如骨科疾病和青光眼。于是，本專利技術還提供包含以上化合物的藥物組合物。本專利技術還提供用本專利技術化合物或組合物治療骨科疾病和青光眼的方法。本專利技術的詳細描述術語和定義“烴基”表示具有1-18個碳原子的飽和或不飽和烴鏈，以1-12個碳原子為佳，1-6個更好，1-4個最好。烴鏈可以是直鏈或支鏈。較好的支鏈烴基具有1到2個分支，以1個為佳。較好的是飽和烴鏈。不飽和烴基含有一個或多個雙鍵和/或一個或多個三鍵。優選的不飽和烴基含一個或多個雙鍵或一個三鍵，更好的是含一個雙鍵。烴鏈可以是非取代的，或被1-4個取代基取代。優選的是單取代、二取代或三取代烴基。取代基可以是低級烴基，鹵素，羥基，芳氧基(例如苯氧基)，酰氧基(例如乙酰氧基)，羧基，單芳環(例如苯基)，單雜芳環，單脂肪環，單雜脂肪環，和氨基。“低級烴基”指含1-6個碳原子的烴鏈，以1-3個為佳?！胺辑h”即芳性烴環。芳環包括單環和稠雙環系統。單芳環的環內含約5-10個碳原子，以5-7個為佳，5-6個最好。雙芳環的環系統內含約8-12個碳原子，以9-10個為佳。雙芳環包括其中之一為芳環的系統。優選的是兩環都為芳性的環系統。芳環可以是非取代，或被1-4個取代基環上取代。取代基可以是鹵素，氰基，烴基，雜烴基，鹵烴基，苯基，苯氧基，或以上所述的組合。優選的取代基包括鹵素和鹵烴基。優選的芳環包括萘基和苯基。最好是苯基。“碳脂環”指飽和或不飽和烴環。碳脂環不是芳性的。碳脂環是單環。碳脂環的環內含約4-10個碳原子，以4-7個為佳，5-6個最好。碳脂環可以是非取代的，也可被1-4個取代基環上取代。取代基可以是鹵素，氰基，烴基，雜烴基，鹵烴基，苯基，苯氧基，或以上所述的組合。優選的取代基包括鹵素和鹵烴基。優選的碳脂環包括環戊基，環己基，環己烯基，環庚基和環辛基。更好的碳脂環包括環己基，環庚基和環辛基?！胞u素”指氟、氯、溴、碘。以氟、氯和溴為佳，氯和氟更好，尤其是氟?！胞u烴基”指被一個或多個鹵素取代的直鏈、支鏈或環烴基。所述鹵烴基以C1-12為佳，C1-6更好，尤其是C1-3。優選的鹵素取代基是氟和氯。最好的鹵烴基是三氟甲基?！半s烴基”指含碳原子和至少一個雜原子的飽和或不飽和鏈，其中，任兩雜原子不毗鄰。雜烴鏈的鏈內含1-18個原子(包括碳原子和雜原子)，以1-12個為佳，1-6個更好，1-4還要好。雜烴鏈可以是支鏈或直鏈。優選的分支雜烴鏈有1到2個分支，以1個為佳。優選的雜烴基是飽和的。不飽和雜烴基含一個或多個雙鍵和/或一個或多個三鍵。優選的不飽和雜烴基含1到2個雙鍵或1個三鍵，只含1個雙鍵更好。雜烴鏈可以是非取代的，或被1-4個取代基取代。優選的取代雜烴基是單取代、二取代或三取代的。取代基可以是低級烴基，鹵素，羥基芳氧基(例如苯氧基)，酰氧基(例如乙酰氧基)，羧基，單芳環(例如苯基)，單雜芳環，單碳脂環，單雜脂環，和氨基?！暗图夒s烴基”指含有1-6個鏈內原子的烴鏈，以1-3個為佳?！半s芳環”指環內含碳原子和1-4個雜原子的芳環。雜環包括單環和稠雙環系統。單雜芳環的環內含5-10個原子(包括碳原子和雜原子)，以5-7個為佳，5-6個最好。雙雜芳環包括僅其中一環為芳性的系統。優選的是兩環都為芳性的雙雜芳環系統。雙雜芳環含8-12個環內原子，最好是9或10個。雜芳環可以是非取代的，或被1-4個取代基環上取代。取代基可以是鹵素、氰基、羥基、雜烴基、鹵烴基、苯基、苯氧基，或以上取代基的組合。其中優選的是鹵素、鹵代烴基和苯基。優選的單雜芳環包括噻吩基，噻唑基，嘌呤基，嘧啶基，吡啶基，和呋喃基。更好的包括噻吩基，呋喃基和吡啶基。最好的是噻吩基。優選的雙雜芳環包括苯并噻唑基，苯并噻吩基，喹啉基，喹喔啉基，苯并呋喃本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種化合物，具有以下結構：＊＊＊其中，（ａ）Ｒ↓［１］選自ＣＯ↓［２］Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，ＣＯ↓［２］Ｒ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［３］，Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↓［３］，Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［４］或四唑； 其中，Ｒ↓［３］是烴基，雜烴基，碳脂環，雜脂環，單芳環或單雜芳環，Ｒ↓［４］是烴基，雜烴基，碳脂環，雜脂環，單芳環或單雜芳環；（ｂ）Ｒ↓［２］是Ｈ或低級烴基；（ｃ）Ｘ是：（１）Ｃ≡Ｃ，或（２）單鍵；（ｄ）Ｚ是芳環或雜芳環 ，當Ｚ是雜芳環時，Ｘ是單鍵，Ｚ通過環上碳原子與Ｃ↓［１５］相連；（ｅ）上述結構的光學異構體，非對映體和對映體，以及上述化合物的藥學上認可的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：MA德隆，DL索珀，JA沃斯，B德，
申請(專利權)人：寶潔公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]