已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，用新的７－（２－羥基－５－（２－（２－環(huán)氧乙烷基）乙基）－４－（１，１，２，２四甲基－１－硅雜丙氧基）環(huán)戊基）庚酸甲酯中間體可以克服合成１３，１４－二氫前列腺素Ａ、Ｅ和Ｆ衍生物的現(xiàn)有步驟冗長的缺點，該中間體可從市售的７－［３－（Ｒ）－羥基－５－氧代－１－環(huán)戊－１－基］庚酸甲酯合成制得。此新的中間體能在堿或路易斯酸存在下，在開環(huán)過程中和氧、碳、硫和氮親核試劑連接成１３，１４－二氫前列腺素Ａ、Ｅ和Ｆ衍生物。（*該技術(shù)在2018年保護(hù)過期，可自由使用*）
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)描述了一種用于制備13，14-二氫前列腺素A、E和F衍生物的新的環(huán)氧化物中間體的制備方法。
技術(shù)介紹
本專利技術(shù)描述了一種用于制備13，14-二氫前列腺素A、E和F衍生物的新的環(huán)氧化物中間體的制備方法。天然存在的前列腺素(PGA、PGB、PGD、PGE、PGF和PGI)是C-20不飽和脂肪酸。前列腺素A、E和F衍生物可通過脂族環(huán)上的取代基來區(qū)分。PGA衍生物的特征是C9位是酮，C10和C11之間有雙鍵。PGE衍生物的特征是C9位是酮，C11位是羥基。PGF衍生物的特征是C9和C11位均為羥基。這些衍生物可用來治療許多醫(yī)學(xué)疾病，這些疾病例如包括眼科疾病、高血壓、生有控制和骨質(zhì)疏松癥。例如，Kemiska Institutionen，Karolinska Institute，Stockholm 60，Sweden的Bergstrom，S.，和Sjovall，J.的美國專利No.3,776,938(1973)中公開的前列腺素13，14-二氫PGF1α在豚鼠回腸、家兔十二指腸或沙鼠結(jié)腸顯示出具有刺激平滑肌收縮的效應(yīng)。關(guān)于13，14-二氫PGA、PGE和PGF衍生物的其它信息公開在下列文獻(xiàn)中美國專利3,882,241，1975年5月6日授予Pharriss，G.；英國專利No.1,456,512(1976)，授予Pfizer Inc.，Bundy，G.L.；Ljncoln，F(xiàn).H.，＂17-苯基-18，19，20-三失碳前列腺素I的合成，PG1系列＂，《前列腺素》第9卷(1975)1-4頁；《二十烷酸酯的CRC手冊前列腺素和相關(guān)脂質(zhì)》第1卷，化學(xué)和生化分冊，A和B部分，Willis編輯，CRC Press(1987)；Liljebris，C.等人，＂17-苯基-18，19，20-三失碳前列腺素F2α異丙酯的衍生物潛在的抗青光眼劑＂，《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》(Medicinal Chemistry)第38卷，(1995)，289-304頁；Collins，P.W.，Djuric，S.W.＂治療上有用的前列腺素和前列環(huán)素(Prostacyclin)類似物的合成＂，《化學(xué)綜述》(Chemical Reviews)93(1993)，1533-1564頁。在現(xiàn)有技術(shù)中，13，14-二氫前列腺素E衍生物可用幾種不同方法合成。這些方法包括下列文獻(xiàn)中描述的那些方法Corey等人，J.Amer.Chem.Soc.1969，91，5675頁；Corey等人，J.Amer.Chem.Soc.1970，92，397頁；Corey等人，J.Amer. Chem.Soc.1970，92，2586頁；Corey，E.J.Ann.N.Y.Acad.Sci.1971，180，24頁；Corey等人，《化學(xué)合成思路》(The Logic of Chemical Synthesis)，John Wiley & Sons；New York，1989，250-266頁。至今，前列腺素E衍生物大致上是通過常見的Corey醛中間體，經(jīng)過利用Wadsworth-Homer-Emmons膦酸酯化學(xué)反應(yīng)引入ω側(cè)鏈，還原和保護(hù)C15位，利用Wittiig化學(xué)反應(yīng)引入頂鏈(top chain)，用Jones試劑氧化C9位，最后用適當(dāng)試劑除去各種保護(hù)基團(tuán)來制得。A系列的前列腺素通常從PGE系列通過酸或堿誘導(dǎo)消去C11羥基來制得。將PGE衍生物轉(zhuǎn)變成PGA衍生物的方法包括下列文獻(xiàn)中描述的那些方法Stork等人，J.Amer.Chem.Soc.1976，98，1583頁；Stork等人，J.Amer. Chem.Soc.1978，100，8272頁。在現(xiàn)有技術(shù)中，13，14-二氫前列腺素F衍生物可用幾種不同的方法合成。這些方法包括下列文獻(xiàn)中描述的那些方法英國專利1,040,544，授予A.C.Chapman；英國專利No.1,186,505，授予Upjohn Co.；美國專利No.3,435,053，1969年3月25日授予Beal，Lincoln，Jr.Portage等人；英國專利No.1,251,750，授予Upjohn Co.；Bun dy，G.L.；Lincoln，F(xiàn).H.＂17-苯基-18，19，20-三失碳前列腺素I的合成，PG1系列＂，《前列腺素》第9卷(1975)1-4頁。至今，13，14-二氫前列腺素F衍生物的合成方法包括通過將C9(前列腺素編號)的羰基還原成醇從13，14-二氫前列腺素E1骨架轉(zhuǎn)變(見Sjovall等人，美國專利No.3,776,938)，或從預(yù)先合成的PGF2α骨架徹底氫化(例如參見Bundy，G.L.；Lincoln，F(xiàn).H.＂17-苯基-18，19，20-三失碳前列腺素I的合成，PG1系列＂，《前列腺素》第9卷(1975)1-4頁)。前列腺素F2α骨架可通過各種方式制得，通常是使Corey醛(例如參見Corey，E.J.；Weinshenker，N.M.；Schaaf.T.K.；Huber，W.＂前列腺素F2α和E2(dl)的立體控制合成＂J.Am.Chem.Soc.1969，91(20)，5675-5677頁)和合適的氧代膦酸酯縮合，然后還原C15位(前列腺素編號)至乳醇，并加入C1-C7(前列腺素編號)側(cè)鏈(例如參見，英國專利No.1,456,512，1976年11月24日出版的完整的說明書)。關(guān)于制備前列腺素F2α骨架用于轉(zhuǎn)變成13，14-二氫前列腺素F1α衍生物的其它方法參見Collins，P.W.；Djuric，S.W.＂治療上有用的前列腺素和前列環(huán)素類似物的合成＂，《化學(xué)綜述》，93，(1993)，1533-1564頁。用上述方法合成13，14-二氫前列腺素A、E和F衍生物有些冗長，且成本較高。因此，希望有一種得率更高、更廉價的、包括步驟更少的制備13，14-二氫前列腺素A、E和F衍生物的方法。專利技術(shù)概述已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，用新的7-(2-羥基-5-(2-(2-環(huán)氧乙烷基)乙基)-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)環(huán)戊基)庚酸甲酯中間體可以克服合成13，14-二氫前列腺素A、E和F衍生物的現(xiàn)有步驟冗長的缺點，該中間體可從市售的7-庚酸甲酯合成制得。此新的中間體能在堿或路易斯酸存在下，在開環(huán)過程中和氧、碳、硫和氮親核試劑連接成13，14-二氫前列腺素A、E和F衍生物。專利技術(shù)詳述本專利技術(shù)涉及一種制備7-(2-羥基-5-(2-(2-環(huán)氧乙烷基)乙基)-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)環(huán)戊基)庚酸甲酯中間體(稱為“環(huán)氧化物中間體”)的方法。該環(huán)氧化物中間體可用來制備13，14-二氫前列腺素A、E和F衍生物。因此，本專利技術(shù)還涉及一種制備13，14-二氫前列腺素A、E和F衍生物的方法。術(shù)語的定義和使用“烷基”是有1-18個碳原子的飽和或不飽和的烴鏈，較佳的有1-12個碳原子，更佳的有1-6個碳原子，還要佳的有1-4個碳原子。烷基鏈可以是直鏈或支鏈。較佳的支鏈烷基有一個或兩個支鏈，更佳的有一個支鏈。較佳的烷基是飽和的。不飽和的烷基有一個或多個雙鍵和/或一個或多個三鍵。較佳的不飽和烷基有一個或兩個雙鍵或一個三鍵，更佳的有一個雙鍵。烷基鏈可以是未取代的或被1-4個取代基取代。較佳的烷基是未取代本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
一種制備有以下結(jié)構(gòu)的化合物的方法： ＊＊＊ 其特征在于， Ｒ是低級烷基、碳環(huán)脂族環(huán)、雜環(huán)脂族環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)； Ｒ′是氫、低級烷基、碳環(huán)脂族環(huán)、雜環(huán)脂族環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，條件是前列腺素編號為１５的碳只有一個雜原子與其相連；和 Ｑ是合適的保護(hù)基團(tuán)， 該方法包括下列步驟： ａ）提供具有以下結(jié)構(gòu)的化合物： ＊＊＊ 其特征在于 Ｒ是低級烷基、碳環(huán)脂族環(huán)、雜環(huán)脂族環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)； Ｒ′是氫、低級烷基、碳環(huán)脂族環(huán)、雜環(huán)脂族環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，條件是前列腺素編號為１５的碳只有一個雜原子與其相連；和 Ｑ是合適的保護(hù)基團(tuán)； ｂ）向步驟ａ提供的化合物中加入氫化物還原劑；和 ｃ）在步驟ｂ的產(chǎn)物中加入環(huán)氧化劑。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：JA沃斯，MA德隆，JS小安布爾熱伊，B德，HG戴，Y王，
申請(專利權(quán))人：普羅克特和甘保爾公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]
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