＊＊＊ （Ⅰ） 本發(fā)明專利技術提供了一種新的ＰＧＦ類似物。具體地是，本發(fā)明專利技術涉及具有通式（Ⅰ）結構的化合物，其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｘ，Ｙ和Ｚ的定義見后文。本發(fā)明專利技術還涉及所述化合物的光學異構體，非對映體和對映體，及其藥學上認可的鹽，可生物水解的酰胺，酯和酰亞胺。本發(fā)明專利技術化合物可用于治療多種疾病，例如骨病和青光眼。因此，本發(fā)明專利技術還提供含所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明專利技術還提供用本發(fā)明專利技術化合物或含化合物的組合物治療骨病和青光眼的方法。（*該技術在2018年保護過期，可自由使用*）
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及天然前列腺素新的類似物。具體地說，本專利技術涉及新的前列腺素F類似物。本專利技術還涉及新的前列腺素F類似物的用途。較好的用途包括治療骨病和青光眼。
技術介紹
天然前列腺素(PGA，PGB，PGE，PGF和PGI)是C-20不飽和脂肪酸。PGF2α，是天然人前列腺素F，其特征在于脂環(huán)C9和C11位的羥基，C5和C6之間的順式雙鍵，以及C13和C14之間的反式雙鍵。PGF2α的結構如以下通式 本領域已公開了一些天然前列腺素F的類似物。例如，1977年5月17日授于Bindra和Johnson的美國專利4,024,179；1976年7月1日公開的Beck，Lerch，Seeger和Teufel的德國專利DT-002,460,990；1978年12月5日授于Hayashi，Kori和Miyake的美國專利4,128,720；1977年3月8日授于Hess，Johnson，Bindra和Schaaf的美國專利4,011,262；1973年12月4日授于Bergstrom和Sjovall的美國專利3,776,938；P.W.Collins和S.W.Djuric，“治療用前列腺素和前列環(huán)素類似物的合成”，Chem.Rev.Vol.93(1993)，pp.1533-1546；G.L.Bundy和F.H.Lincoln，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素的合成1.PG1系列”prostaglandin，Vol.9，No.1(1975)，pp.1-4；W.Bartman，G.Beck，U.Lerch，H.Teufel和B.Scholkens，“溶黃體性前列腺素合成與生物活性”，prostaglandin，Vol.17，No.2(1979)，pp.301-311；G.Selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α異丙酯衍生物潛在抗青光眼藥”，Journal of MedicinalChemistry，Vol.38，No.2(1995)，pp.289-304。已知，天然前列腺素具有廣泛的藥理活性。例如，已知前列腺素能夠松弛平滑肌使血管和支氣管擴張，抑制胃酸分泌，抑制血小板凝聚，降低眼壓，以及催產(chǎn)。雖然天然前列腺素是用它們對某一特定前列腺素受體的活性來描述的，但是它們一般不具有對任何一個前列腺素受體的特異性。所以，已知全身性使用天然前列腺素會引起炎癥和皮表刺激等副作用。一般認為，天然前列腺素體內釋放后被迅速代謝限制了前列腺素的某些局部作用。這嚴重影響了前列腺素激活整個體內的前列腺素受體和全身性使用天然前列腺素的效果。已知，前列腺素，特別是E系列前列腺素(PGE)，是骨吸收的強刺激劑。PGF2α也是骨吸收的刺激劑，但強度不如PGE2。而且，已知PGF2α對骨形成幾乎沒有作用。有人提出，PGF2α對骨吸收，骨形成和細胞復制的某些作用可能是由內源性PGE2產(chǎn)生增加介導的。考慮到天然前列腺素廣泛的藥理活性及其全身性使用時的多種副作用，人們一直在試圖制備出對某一或某些特定受體具有選擇性的天然前列腺素的類似物。本領域已經(jīng)公開了許多此類類似物。雖然已經(jīng)公開了大量前列腺素類似物，但人們仍然需要強效選擇性前列腺素類似物來治療多種疾病。本專利技術概述本專利技術提供了新的PGF類似物。具體地說，本專利技術涉及結構式如以下通式的化合物 其中R1，R2，R3，R4，X，Y和Z的定義見后文。本專利技術還包括以上通式的光學異構體，非對映體和對映體，藥學上認可的鹽，可生物水解的酰胺，酯和酰亞胺。本專利技術化合物可用于治療多種疾病，例如骨病和青光眼。所以，本專利技術還提供了包含上述化合物的藥物組合物。本專利技術還提供了用本專利技術化合物或包含它們的組合物治療骨病和青光眼的方法。本專利技術詳細說明術語和定義“酰基”是適合將氮原子酰化成酰胺或氨基甲酸鹽(酯)的基團或是將氧原子酰化成酯基的基團。較好的酰基包括苯甲酰基，乙酰基，叔丁基乙酰基，乙酰基，對苯基苯甲酰基和三氟乙酰基。更好的是乙酰基和苯甲酰基。最好是乙酰基。“烴基”是飽和或不飽和的具有1至18個碳原子的烴鏈，以1至12個碳原子為宜，1至6個更好，1至4個則還要好。烴基鏈可以是直鏈或支鏈。較好的支鏈烴基具有1至2個分支，以1個分支為佳。較好的是飽和烴基。不飽和烴基具有一個或多個雙鍵或一個或多個三鍵。較好的是具有1個或2個雙鍵或具有1個三鍵的不飽和烴基，具有一個雙鍵的更好。烴鏈可以是非取代的，或者被1至4個取代基取代。較好的是非取代烴基。較好的取代烴基是一取代，二取代或三取代的。較好的烴基取代基包括甲基，乙基，丙基和丁基，鹵素，羥基，烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基)，芳氧基(例如苯氧基，氯苯氧基，甲苯氧基，甲氧基苯氧基，芐氧基，烷氧基羰基苯氧基，酰氧基苯氧基)，酰氧基(例如丙酰氧基，苯甲酰氧基，乙酰氧基)，氨基甲酰氧基，羧基，巰基，烷基硫基，酰基硫基，芳基硫基(例如苯基硫基，氯苯基硫基，烴基苯基硫基，烷氧基苯基硫基，芐基硫基，烷氧基羰基苯基硫基)，芳基(例如苯基，甲苯基，烷氧基苯基，烷氧基羰基苯基，鹵代苯基)，雜環(huán)基，雜芳基，氨基(例如，氨基，一和二C1-C3烷基氨基，甲基苯基氨基，甲基芐基氨基，C1-C3烷基酰胺基，氨基甲酰胺基(carbamamido)，脲基，胍基)。“芳環(huán)”是芳烴環(huán)系統(tǒng)。芳環(huán)是單環(huán)或稠二環(huán)系統(tǒng)。單芳環(huán)的環(huán)內含約5至10個碳原子，以5至7個為佳，5至6個最好。二環(huán)芳環(huán)含8至12個環(huán)碳原子，以9或10個為佳。芳環(huán)可以是非取代的，或者在環(huán)上被1至4個取代基取代。較好的芳環(huán)取代基包括鹵素，氰基，烴基，雜烴基，鹵代烴基，苯基，苯氧基或以上不只一個。更好的是鹵素和鹵代烴基。較好的芳環(huán)包括萘基和苯基。最好的是苯基。“脂族碳環(huán)”是飽和或不飽和的環(huán)烴。脂族碳環(huán)是非芳香性的。脂族碳環(huán)是單環(huán)，稠環(huán)，螺環(huán)或橋環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)脂族碳環(huán)具有約4至10個環(huán)碳原子，以4至7個為佳，5至6個最好。雙環(huán)脂族碳環(huán)具有8至12個環(huán)碳原子，以9至10個為佳。脂族碳環(huán)可以是非取代的，也可以在環(huán)上被1至4個取代基所取代。較好的脂族碳環(huán)取代基包括鹵素，氰基，烴基，雜烴基，鹵代烴基，苯基，苯氧基或以上不只一個。更好的取代基包括鹵素和鹵代烴基。較好的脂族碳環(huán)包括環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。更好的是環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。最好的是環(huán)庚基。“鹵素”是氟，氯，溴或碘。較好的是氟，氯和溴；更好的氟和氯，尤其是氟。“鹵代烴基”是具有一個或多個鹵素取代基的直鏈，支鏈或環(huán)烴。較好的是C1-C12鹵代烴基；C1-C6的更好；C1-C3的還要好。較好的鹵素取代基是氟和氯。最好的鹵代烴基是三氟甲基。“雜烴基”是含有碳原子和至少一個雜原子，而且任意兩個雜原子不相鄰的飽和或不飽和鏈。雜烴鏈的鏈內含1至18個原子(包括碳原子和雜原子)，以1至12個為佳，1至6個更好，1至4個則還要好。雜烴鏈可以是直鏈或支鏈。較好的支鏈雜烴鏈具有1個或2個支鏈，以1個支鏈為佳。較好的雜烴基是飽和的。不飽和雜烴鏈含有一個或多個雙鍵和/或一個或多個三鍵。較好的不飽和雜烴鏈含1個或2個雙鍵，或含1個三鍵，更好的是含1個雙鍵的。雜烴鏈可以是非取代的，也可以被1至4個取代基所取代本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
一種具有以下結構的化合物，及其光學異構體，非對映體，對映體，或醫(yī)學上認可的鹽，可生物水解的酰胺，酯或酰亞胺：＊＊＊其特征在于：（ａ）Ｒ↓［１］是ＣＯ↓［２］Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］，ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｓ（Ｏ） ↓［２］Ｒ↓［５］，Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↓［５］，Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［５］，或四唑；Ｒ↓［５］是烴基，雜烴基，脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，芳環(huán)或雜芳環(huán)；（ｂ）Ｒ↓［２］是Ｈ或低級烴基；（ｃ）Ｘ是ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］，ＯＲ↓［８］， ＳＲ↓［９］，Ｓ（Ｏ）Ｒ↓［９］，Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［９］或Ｆ；Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自選自Ｈ，酰基，烴基，雜烴基，脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，芳環(huán)和雜芳環(huán)；Ｒ↓［９］是烴基，雜烴基，脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，芳環(huán)或雜芳環(huán)；（ｄ）Ｒ↓ ［３］和Ｒ↓［４］各自選自Ｈ，ＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］；ＯＲ↓［１０］，ＳＲ↓［１０］或ＯＨ，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］不能都是ＯＨ；Ｒ↓［１０］是烴基，雜烴基，脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，芳環(huán)或雜芳環(huán)，Ｒ↓［１０］具有１至８個成環(huán)原子； （ｅ）Ｙ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］；ｎ是１至３的整數(shù)；（ｆ）當ｎ是０，２或３時，Ｚ是脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，單環(huán)雜芳環(huán)或取代的苯基；當ｎ是１時，Ｚ是脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)或取代的苯基。...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：JA沃斯，MA德隆，JS小安布爾熱伊，B德，HG戴，CJ米利，
申請(專利權)人：普羅克特和甘保爾公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]
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