水解不穩(wěn)定的組合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種新的穩(wěn)定的口服藥物制劑，其含有：ａ）由芯核構(gòu)成的核；ｂ）第一層，其中含有密封芯核的聚合物包衣以及任選的一種或多種疏水性賦形劑；和ｃ）包衣第一層的第二層，其中所述的第二層在一種或多種可接受的疏水性賦形劑中含有一種或多種不穩(wěn)定的藥物活性化合物。（*該技術(shù)在2021年保護過期，可自由使用*）

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及含有不穩(wěn)定的藥物活性化合物的穩(wěn)定制劑，特別是含有具有咪唑啉部分的水解不穩(wěn)定的活性化合物的制劑。本專利技術(shù)還涉及用于制備上述制劑的方法。制藥工業(yè)采用各種制劑用于向病人口服給予藥物試劑。劑型在較長時間內(nèi)的穩(wěn)定性是所有劑型在工業(yè)生產(chǎn)、管理審查和批準中需要考慮的重要方面。眾所周知，產(chǎn)品的水分含量能影響其穩(wěn)定性。因此，在為了獲得穩(wěn)定的制劑所進行的嘗試中，必須要注意不能使產(chǎn)品發(fā)生改變，應確保該過程不會因引入水分而導致產(chǎn)品發(fā)生變化。使用隔離層來避免藥物活性化合物發(fā)生由腸溶包衣或環(huán)境引起的降解是本領域中熟知的(如US 5,626,875中所描述的)。使用由藥物化合物與粘合劑一同包衣的芯核也是一種熟知的方法(如EP 519,144中所描述的)。其它文獻中還描述了通過向制劑中摻入穩(wěn)定化賦形劑來解決穩(wěn)定性問題的方法(如WO 94/407493或US 4,743,450中所描述的)。迄今為止，人們還沒有辦法解決由不穩(wěn)定的治療活性藥物與芯核中導致藥物降解的組分直接接觸或相互作用所引起的穩(wěn)定性問題。在芯核的存在下，當活性化合物與濕氣相接觸時咪唑啉類藥物會出現(xiàn)特殊的穩(wěn)定性問題。在這種情況下的穩(wěn)定性問題還沒有得到解決。在某些含有極低劑量的活性化合物(如咪唑啉部分)和常規(guī)賦形劑的制劑中，可觀察到活性化合物的降解。人們發(fā)現(xiàn)，盡管是非吸濕性的，但化合物在含有固體芯核(如珠粒)的固體制劑的常規(guī)環(huán)境中是不穩(wěn)定的并且會發(fā)生水解。授予Esteve Quimica的專利US 5,626,875涉及穩(wěn)定化的含有酸不穩(wěn)定性苯并咪唑化合物的蓋侖制劑。Warner-Lambert公司的專利申請WO 94/07493涉及含有認知活化劑CI-979 HCl并含有己二酸作為賦形劑的穩(wěn)定化的制劑。授予Warner-Lambert公司的專利US 5,362,860涉及一種通過與環(huán)狀聚右旋糖形成復合物而得到的CI-979 HCl的中性的穩(wěn)定復合物。授予Warner-Lambert公司的專利US 4,743,450涉及一種穩(wěn)定的制劑，該制劑含有糖類和含金屬的穩(wěn)定劑。授予Parmetrix公司的專利US 5,338,548涉及一種通過將游離堿摻入聚合物骨架中來增加毒扁豆堿的儲存穩(wěn)定性的方法。授予Schering-Plough保健品公司的專利US 5,711,954涉及一種穩(wěn)定的粉末制劑，該制劑含有有效量的咪唑抗真菌化合物和用疏水性包衣膜包衣的滑石。授予Ilsan Ilac Ve Hammaddelelri Sanayi A.S.的專利EP 519,144涉及一種生產(chǎn)含有奧美拉唑的腸溶包衣小藥丸的方法，其中奧美拉唑以pH緩沖的分散相的形式包衣在芯核上。在此引用的所有出版物、專利和專利申請，無論是在上文中出現(xiàn)的還是在下文中出現(xiàn)的，都全文引入作為參考。因此，本專利技術(shù)的目的是提供一種可減少不穩(wěn)定的藥物活性化合物降解的藥物制劑。根據(jù)本專利技術(shù)，該目的通過如權(quán)利要求1中所要求保護的藥物制劑而實現(xiàn)。本專利技術(shù)的優(yōu)點在于將芯核與活性藥物化合物用一層提供酸性小環(huán)境的腸溶聚合物層分隔開來，這樣可以使得該不穩(wěn)定的藥物組合物的穩(wěn)定性大大提高。另一方面，本專利技術(shù)涉及一種穩(wěn)定的口服藥物制劑，該制劑含有由芯核構(gòu)成的核；含有密封芯核的腸溶聚合物的第一層；包衣第一層的、在一種或多種可接受的疏水性賦形劑中含有不穩(wěn)定的藥物活性化合物的第二層。在另一種實施方式中，還可以在第二層之外包上一層含腸溶聚合物的第三層以進一步穩(wěn)定該制劑，從而防止由胃酸和酶引起的降解，或者用來提供藥物的延遲釋放或緩釋。在另一種實施方式中，第一聚合物層是一種疏水性的腸溶聚合物，優(yōu)選選自丙烯酸類聚合物、烷基纖維素和它們的混合物。更優(yōu)選的，該藥物制劑含有包含選自蟲膠和EudragitTM(優(yōu)選L或S系列)的疏水性聚合物的第一聚合物層。在一種優(yōu)選的實施方式中，本專利技術(shù)涉及蓋侖制劑，其中的不穩(wěn)定的藥物活性化合物對水解降解敏感；更優(yōu)選的，該不穩(wěn)定的藥物活性化合物包含咪唑啉部分；更加優(yōu)選的，該不穩(wěn)定的藥物活性化合物具有式Ar-A-B的結(jié)構(gòu)，其中Ar是取代的芳基，A是-NH-、-CH2-或-OCH2-，B是2-咪唑啉。在另一個更優(yōu)選的實施方式中，該不穩(wěn)定的藥物活性化合物是式I化合物 其中A是-NH-、-CH2-或-OCH2-；R1、R3、R4和R5在每次出現(xiàn)時各自獨立地為氫、(C1-C6)烷基或鹵素；R6是(C1-C6)烷基；R2是氫或(C1-C6)烷基，或者R2和R3與同它們相連接的原子合在一起可以形成5或6元環(huán)。優(yōu)選的，不穩(wěn)定的藥物活性化合物是其中A是-OCH2-，R1和R6是甲基，R3是氯，R2、R4和R5是氫的式I化合物，即N-[6-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基1-甲磺酰胺，或其可藥用鹽。制備式I化合物、特別是N-[6-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基1-甲磺酰胺的方法公開于美國專利號U.S.5,952,362中。另一方面，本專利技術(shù)涉及一種生產(chǎn)含有不穩(wěn)定的藥物活性化合物的制劑的方法，該方法包括，用第一層包衣芯核以密封芯核，其中所述的第一層含有在非水溶劑例如無水乙醇(200標準酒精度)中的腸溶聚合物層和任選的一種或多種疏水性賦形劑(例如但不限于滑石)；干燥所述的第一層；用第二層包衣所述的第一層，其中所述的第二層含有懸浮在一種或多種可接受的疏水性賦形劑在非水溶劑例如但不僅限于無水乙醇(200標準酒精度)中的溶液中的不穩(wěn)定的藥物活性化合物；干燥第二層；任選地，用第三層包衣第二層，其中所述的第三層含有在非水溶劑例如但不僅限于無水乙醇(200標準酒精度)中的腸溶聚合物，以進一步穩(wěn)定制劑，或?qū)崿F(xiàn)延遲釋放或緩釋；干燥所述第三層。在一更優(yōu)選的實施方式中，該藥物活性化合物是式I化合物；在另一優(yōu)選的實施方式中，藥物活性化合物是其中A是-OCH2-，R1和R6是甲基，R3是氯，R2、R4和R5是氫的式I化合物，即N-[6-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基1-甲磺酰胺。本專利技術(shù)的另一方面涉及一種治療尿失禁的方法，該方法包括施用一種穩(wěn)定的口服藥物制劑，該制劑含有由芯核構(gòu)成的核、第一層和包衣第一層的第二層；其中所述的第一層含有密封芯核的疏水性腸溶聚合物層以及任選的一種或多種賦形劑；所述的第二層在一種或多種可接受的疏水性賦形劑中含有其中A是-OCH2-，R1和R6是甲基，R3是氯，R2、R4和R5是氫的式I的藥物活性化合物，即N-[6-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基1-甲磺酰胺；在一更為優(yōu)選的實施方式中，本專利技術(shù)涉及一種治療尿失禁的方法，該方法包括施用一種穩(wěn)定的口服藥物制劑，該制劑含有由芯核構(gòu)成的核、第一層、包衣第一層的第二層以及包衣第二層的第三層；其中所述的第一層含有密封芯核的疏水性腸溶聚合物層以及任選的一種或多種疏水性賦形劑；所述的第二層在一種或多種可接受的疏水性賦形劑中含有其中A是-OCH2-，R1和R6是甲基，R3是氯，R2、R4和R5是氫的式I的藥物活性化合物，即N-[6-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基1-甲磺酰胺；所述的第三層含有在非水溶劑中的腸溶聚合物，以進一步穩(wěn)定該制劑，或者本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種穩(wěn)定的口服藥物制劑，其含有：ａ）由芯核構(gòu)成的核；ｂ）第一層，其中含有密封芯核的聚合物包衣以及任選的一種或多種疏水性的賦形劑；以及ｃ）包衣第一層的第二層，其中，所述的第二層在一種或多種可接受的疏水性賦形劑中含有一種或多種不穩(wěn)定 的藥物活性化合物。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：DA奧丁克，IL休，GC維索，
申請(專利權(quán))人：弗哈夫曼拉羅切有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：CH[瑞士]