包含莫達非尼化合物的組合物制造技術

公開了莫達非尼化合物的粒子形成組合物和含水粒子組合物，其中該粒子包含莫達非尼化合物，同時公開了它們的制備方法和它們在疾病的治療中的用途。（*該技術在2021年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及包含莫達非尼化合物的粒子形成組合物。本專利技術還涉及當該粒子形成組合物與含水介質接觸時形成的懸浮粒子的組合物。本專利技術還涉及該組合物的制備方法，和該組合物在需要的受試者中治療疾病的用途。莫達非尼已被描述為表現出“以出現活動過強的刺激和運動過強，不出現刻板癥(除了高劑量)和不出現增強阿樸嗎啡和安非他明的作用為特征的神經精神藥理學譜”(美國專利4,177,290；下文的“290專利”，本文全部引用此專利作為參考)。單一施用莫達非尼導致小鼠的運動活力增加和猴子的夜間活動增加(Duteil等，Eur.J.Pharmacol.18049(1990))。莫達非尼已成功地在人類上試驗用于治療特發性睡眠過度和發作性睡眠(Bastuji等，Prog.Neuro-Psych.Biol.Psych.12695(1988))。已介紹了莫達非尼的其它用途。本文全部引用作為參考的美國專利5,180,745公開了莫達非尼用于提供人神經保護作用，特別是治療帕金森氏病的用途。莫達非尼的右旋形式，即(-)二苯甲基亞硫酰基-乙酰胺，可能具有用于治療抑郁、睡眠過度和阿耳茨海默氏病的潛在益處(美國專利4,927,855，本文全部引用作為參考)。歐洲公開的申請547952(1993年6月23日公開)公開莫達非尼作為抗局部缺血藥的用途。歐洲公開的申請594507(1994年4月27日公開)公開了莫達非尼治療尿失禁的用途。已在美國專利5,618,845中公開了具有確定的固體粒徑的莫達非尼的制備，本文全部引用作為參考。在美國專利4,927,855中描述了莫達非尼的左旋異構體的制備。在美國專利申請60/204,789中公開了莫達非尼的雜環衍生物，本文全部引用作為參考。莫達非尼已在美國被批準以100mg和200mg固體單元劑型用于人。制備液體組合物形式的莫達非尼也是適宜的。已觀察到莫達非尼具有非常弱的水和脂溶性，因而難以使藥學上可接受的組合物中的莫達非尼增溶。在′290專利中描述了包括莫達非尼的常規的固體和液體制劑。在美國專利5,618,845中提到莫達非尼的懸浮液和乳液。在美國專利5,180,745中報道了莫達非尼的懸浮體。在Rambert，F.A.等人Neuropsychopharmacology(神經精神藥理學)，10(3S)，第2部分(1994年5月)中描述了莫達非尼的環糊精水溶液。最近研制的用于制備表現出極低水溶性的試劑的液體藥物組合物的技術涉及已知為“SEDDS”的自乳化藥物遞送系統。這些藥物遞送系統為脂質或脂溶性化合物和在與水接觸時快速形成熱動力學穩定微粒的表面活性劑的均質混合物。例如，參見Shah等，International Journal ofPharmaceutics(Netherlands)，10615-23，(1994)，本文全部引用作為參考。盡管莫達非尼脂溶性低，但已發現莫達非尼可以制備生產粒子形成組合物，其中該組合物在與水接觸時能夠形成包含莫達非尼化合物的粒子。已發現這些組合物有效地將莫達非尼溶于含水組分，并給需要的受試者提供莫達非尼的有效的可生物利用的遞送。本專利技術的另一目的是提供在含水介質中的粒子組合物，其中該粒子包含莫達非尼化合物。優選該粒子組合物包含穩定的懸浮體，其中該懸浮的粒子包含莫達非尼化合物。優選粒子形成組合物和粒子組合物(其中該粒子包含莫達非尼化合物)都是藥學上可接受的組合物，并在給需要的受試者口服時能可生物利用地遞送莫達非尼化合物。本專利技術的另一目的是提供一種形成在含水介質中的粒子組合物的方法，所述方法包括使包含莫達非尼化合物的粒子形成組合物與含水介質接觸。本專利技術的另一目的是提供一種用于治療受試者的疾病或病癥的方法，所述方法包括給受試者施用治療有效量的任一種本專利技術的組合物。這些和其它目的在以下詳述的說明書中是顯而易見的，并已通過本專利技術者的如下發現而實現，即盡管莫達非尼化合物水溶性和脂溶性低，但在給需要的受試者施用時可以將它制劑提供有效的生物利用度。專利技術詳述因此，在第一實施方案中，本專利技術提供一種包含莫達非尼化合物的粒子形成組合物。優選該粒子形成組合物是非含水的。優選該粒子形成組合物包含至少一種表面活性劑。優選該粒子形成組合物包含莫達非尼。在第二實施方案中，本專利技術提供一種在含水介質中的粒子組合物，其中該粒子包含莫達非尼化合物。優選該粒子組合物包含至少一種表面活性劑。優選該粒子包含莫達非尼。優選該粒子組合物是穩定的懸浮體。在某些優選的實施方案中，該組合物是藥學上可接受的。本文所用的“組合物”統指粒子形成組合物和粒子組合物，其中該粒子包含莫達非尼化合物。本文所用的“非含水的”組合物指包含0-10wt％的水的組合物。本文所用的“含水介質”指任何包含大于10％的水的介質。本文所用的“粒子形成組合物”指在與含水介質接觸時能夠形成粒子的組合物。優選該粒子形成組合物為液體或固體溶液。本文所用的“粒子”指基本上非結晶結構，優選分散的非結晶結構的分子集合體，如膠束、微球、小滴、膠體或小球。優選該粒子包含莫達非尼化合物，更優選包含莫達非尼。本文所用的“粒子組合物”指包含粒子的組合物，其中該粒子包含莫達非尼化合物。本文所用的“穩定的懸浮體”指保持完整并分散在液體介質中以使懸浮液可以藥學上可接受的方式儲存和給藥的粒子混合物。本文所用的“莫達非尼化合物”等指莫達非尼、它的外消旋混合物、單獨的異構體、酸加成鹽如莫達非尼的代謝酸、二苯甲基亞硫?；宜岷退捻啃问?、羥基化形式、多晶形式、類似物、衍生物、共生物(cogener)和前藥。前藥在現有技術中已知為在受試者體內轉化為活性藥劑(莫達非尼化合物)的化合物。在某些優選的實施方案中，莫達非尼化合物為莫達非尼。本文所用的“可生物利用的”意指被血流吸收并可以被本領域中已知的方法如通過測定化合物的血清水平而容易地檢測的部分給藥劑量。本文所用的術語“藥學上可接受的”指在合理的醫學判斷范圍內，適于與人和動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、變態反應或者與合理的益處/風險比率相當的并發癥問題的化合物、材料、組合物和/或劑型。本文所用的術語“受試者”指溫血動物，如哺乳動物，優選人或兒童，他們患有或可能患有一種或多種本文所述的疾病或病癥。本文所用的“治療有效量”指有效地減少、消除、治療、預防或控制本文所述的疾病或病癥的量。術語“控制”意指所有可以減緩、干擾、阻止或終止本文所述的疾病和病癥的發展的方法，但不一定指完全消除所有疾病和病癥，且意圖包括預防治療。本文所用的“單位劑量”指能夠給受試者施用并可以容易地處理和包裝而保持作為一種包含莫達非尼化合物或含莫達非尼化合物的藥學上可接受組合物的物理和化學穩定單位劑量的單一劑量。本文所用的“低級烷醇”指含有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇等，優選的低級烷醇包括乙醇、丙醇和異丙醇。本文所用的術語“芳基烷醇”指芳基取代的C1-C6烷醇如苯甲醇、苯乙醇、二苯基甲基醇(二苯基甲醇)等；優選的芳基烷醇包括苯甲醇、α-苯乙醇和β-苯乙醇。本文所用的“抗氧化劑”意指任何用于延遲氧化變質或抑制由氧或過氧化物促進的反應的物質。本文所用的“脂質”意指脂肪、油、蠟、甾醇、甘油醚、甘油三酯或它們的組本文檔來自技高網...

【技術保護點】
包含莫達非尼化合物的粒子形成組合物。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：馬丁J雅各布斯，布拉德利T麥金太爾，皮于詩R帕特爾，
申請(專利權)人：賽福倫公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]