伊班膦酸鹽的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及式（Ⅰ）的３－（Ｎ－甲基－Ｎ－戊基）氨基－１－羥基丙烷－１，１－二膦酸，單鈉鹽，一水合物的新的多步驟合成法。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】伊班膦f雄的制備方法
本專利技術(shù)涉及一種用于制備具有下式的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-l-羥基 丙烷-l,l-二膦酸，單鈉鹽， 一水合物(伊班膦酸鹽)的方法伊班膦酸鹽是最有效的抗再吸收藥物之一，所述抗再吸收藥物直接抑制破 骨細胞活性，并提出用于控制高血鈣的有效藥理學(xué)備選方案。伊班膦酸鹽 結(jié)合到鈣化骨中的羥基磷灰石上，使其耐磷酸酶的水解性溶解，從而同時 抑制正常和異常的骨再吸收。該藥物增加骨質(zhì)量且降低骨折的風(fēng)險，因此 特別良好地適宜于骨和鈣代謝疾病，例如，骨質(zhì)疏松癥或佩吉特病(EP-A 0252504)。本領(lǐng)域中已知許多用于制備伊班膦酸鹽的方法。WO 2006/045578公開一種用于制備伊班膦酸鹽的多步驟方法，其要 求在二磷酸化可以實施之前，在N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸甲酯水解后形成 氫鹵化物(hydrohalogenide)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述氫鹵化物的形成降低所述方法 的總效率和收率。因此，本專利技術(shù)的目的即是進一步地改進本領(lǐng)域已知方法的效率和收率。該目的可以采用以下所描述的本專利技術(shù)的方法來實現(xiàn)。 在一個實施方案中，本專利技術(shù)的方法包括水解N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸 甲酯從而生成式IV的N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸以及隨后，借助于磷酰氯和亞磷酸將式IV化合物二磷酸化并形成單 鈉鹽， 一水合物。0\/0H十^P—0- Na . H20 f。H'丫、OH OHCOOH5在進一步的實施方案中，本專利技術(shù)的方法包括(a) N-戊胺與苯甲醛縮合從而生成式II的N-苯亞甲基-N-戊胺(b) 用甲基化試劑將N-苯亞甲基-N-戊胺轉(zhuǎn)化為N-甲基-N-戊胺(c) 用丙烯酸甲酯將N-甲基-N-戊胺轉(zhuǎn)化為式III的N-甲基-N-戊基 -(3-丙氨酸甲酯(d) 水解N-甲基-N-戊基-P-丙氨酸甲酯從而生成式IV的N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸(e) 借助于磷酰氯和亞磷酸將式IV的化合物二磷酸化并在加入氫 氧化鈉后形成單鈉鹽， 一水合物。本專利技術(shù)方法的第一個步驟a)包括將N-戊胺與苯甲醛縮合從而生成式 II的N-苯亞甲基-N-戊胺。該縮合可以在合適的溶劑例如脂族醇中，在40"C到90"C的反應(yīng)溫度 下，優(yōu)選在甲醇中在7(TC到75T:下進行。本專利技術(shù)方法的第二個步驟b)包括用甲基化試劑將N-苯亞甲基-N-戊胺 轉(zhuǎn)化為N-甲基-N-戊胺。甲基化試劑例如甲基鹵化物或硫酸二甲脂，但優(yōu)選使用硫酸二甲脂。 該反應(yīng)通常在8(TC到ll(TC，優(yōu)選在90。C到100。C的溫度下發(fā)生。所生成 的苯甲醛可以任選地通過蒸汽蒸餾去除，以及所得到的N-甲基-N-戊胺可 以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法從水相分離，例如通過加入堿以及 使用適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑例如脂族醚，但優(yōu)選使用二異丙醚從所述堿性溶液中 萃取。所述產(chǎn)物可以更進一步加以純化，例如通過蒸餾。在本專利技術(shù)方法的第三個步驟(c)中用丙烯酸甲酯將N-甲基-N-戊胺轉(zhuǎn)化為式III的N-甲基-N-戊基-P-丙氨酸甲酯。該轉(zhuǎn)化可以在適當(dāng)?shù)娜軇├缰宕肌⒅迕鸦蛎?醇混合物中，但優(yōu)選在甲醇中，在1(TC到65。C，優(yōu)選在15匸到25i:的反應(yīng)溫度下進行。N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸甲酯的分離可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的技術(shù)進 行，例如蒸餾。本專利技術(shù)方法的步驟(d)要求水解N-甲基-N-戊基-P-丙氨酸甲酯從而生 成式IV的N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸。該水解通常通過以下方法進行在稀無機酸中，但優(yōu)選在水中，在90°C 到100。C的溫度下使N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸甲酯反應(yīng)，至少直到?jīng)]有離 析的酯可以被檢測到。所述游離堿可以通過以下方法分離蒸餾去除水分， 加入合適的溶劑，優(yōu)選碳酸二乙酯，以及共沸蒸餾從而去除殘余水，或者 通過用合適的溶劑例如用碳酸二乙酯萃取所述反應(yīng)混合物且隨后共沸蒸 餾從而去除殘余水。由此得到的N-甲基-N-戊基-p-丙氨酸的溶液可以直接用于隨后的二磷 酸化步驟。本專利技術(shù)的步驟(e)包括借助于磷酰氯和亞磷酸將式IV的化合物二磷酸 化以及形成單鈉鹽， 一水合物。N-甲基-N-戊基-(3-丙氮酸的二磷酸化可以在沒有非芳香族溶劑存在或 在有合適的溶劑存在下進行。優(yōu)選使用溶劑。合適的非芳香族溶劑為磷酸酯、膦酸酯或碳酸酯，優(yōu)選的溶劑為碳酸 二乙酯。使用磷酰氯和亞磷酸的混合物作為磷酰化試劑。N-甲基-N-戊基-(3-丙 氨酸/磷酰氯/亞磷酸的摩爾比通常選自1，0:3,0:3，0到1,0:1,4:2,4，優(yōu)選 1,0:1,6:2,4至U 1:1,4:2,4在二磷酸化過程中，適宜將反應(yīng)溫度保持在6(TC到IO(TC，優(yōu)選8(TC 到9(TC的范圍內(nèi)。在所述反應(yīng)混合物水解之后，在使用非芳香族溶劑的情況下，理想的 是通過從所述水相分離來去除。為了分離3-(N-甲基-N-戊基)氨基-l-羥基丙烷-l，l二膦酸的單鈉鹽，一 水合物，在2(TC到25i:范圍內(nèi)的溫度下，用氫氧化鈉水溶液將剩余的含水反應(yīng)混合物的pH值調(diào)節(jié)到3,5至6,0，優(yōu)選4，4至4,5。可以將由此得到的伊班膦酸鹽在合適的溶劑例如脂族醇/水或脂肪酮/ 水，優(yōu)選在乙醇/水和丙酮/水中結(jié)晶。a) N-苯亞甲基-N-戊胺的制備在22。C的溫度下將100g(l，15mol)N-戊胺加至200ml甲醇中。加入 121,8 g (1,15 mol)苯甲醛。將所述混合物回流，接著蒸餾出甲醇。將所剩 余的N-苯亞甲基-N-戊胺199,8 g (99，4 %)用于下一步驟。b) N-甲基-N-戊胺的制備將60 g (475,7 mmol)硫酸二甲脂和67 g (382,2 mmol) N-苯亞甲基-N-戊胺在卯-100。C的溫度下攪拌，并將117 ml純水加至所述混合物中。通 過蒸汽蒸餾去除所生成的苯甲醛。加入133 ml 二異丙醚和54 ml氫氧化鈉 溶液(50%)。分離所述水層。蒸餾出二異丙醚。將3,3g氫氧化鈉碎片加至 所述剩余物中從而結(jié)合殘余水。所述剩余物，粗N-甲基-N-戊胺通過蒸餾 加以純化(29,4g; 76%)。c) N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸甲酯的制備將106 g(1，05 mol)N-甲基-N-戊胺加至溫度為0-5°C的經(jīng)冷卻甲醇中。 將108 g (1,25 mol)丙烯酸甲酯加至所述溶液中并在室溫下攪拌所述混合物 8小時。然后，在真空下蒸餾出甲醇并通過蒸餾純化所述剩余物從而得到 188,6 g N-甲基-N-戊基-卩-丙氨酸甲酯(96， 1 %)dl) N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸的制備(蒸餾法)通過與138 ml水一起回流將68,8 g (367,4 mmol) N-甲基-N-戊基-卩-丙 氨酸甲酯水解。蒸餾出水并加入300ml碳酸二乙酯，接著通過碳酸二乙酯 /水(30 mL)的共沸蒸餾去除殘余水。獲得大約290 ml含有63 g N-甲基-N-戊基-P-丙氨酸的碳酸二乙酯溶液，其可以直接用于隨后的二磷酸化步驟。d2) N-甲基-N-戊基-P-丙氨酸的制備(萃取法)通過與138 ml水一起回流將68，8 g (367， 4 mmol) N-甲基-N-戊基-(3-丙 氨酸甲酯水解。用3x100 ml碳酸二乙酯萃取所述含水反應(yīng)混合物，接著 通過碳酸二乙酯/水(30 mL)的共沸蒸餾去除殘余水。獲得大約290本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種用于制備式Ⅰ的３－（Ｎ－甲基－Ｎ－戊基）氨基－１－羥基丙烷－１，１－二膦酸，單鈉鹽，一水合物的方法　＊＊＊　Ⅰ　所述方法包括：　水解Ｎ－甲基－Ｎ－戊基－β－丙氨酸甲酯從而生成式Ⅳ的Ｎ－甲基－Ｎ－戊基－β－丙氨酸　＊＊＊　Ⅳ　以 及隨后，借助于磷酰氯和亞磷酸將式Ⅳ化合物二磷酸化并形成單鈉鹽，一水合物。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：貝恩德容漢斯，
申請(專利權(quán))人：霍夫曼拉羅奇有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：CH[瑞士]