一種合成3-丁烯基苯酞的方法技術

３－丁烯基苯酞曾從藥用植物當歸等中分離得到，它具有明顯的平喘作用，它的某些帶羥基的類似物也有很明顯的生物活性。本發明專利技術用丁基鋰對鄰苯二甲酸酐直接烷基化，再發生消除反應，得到３－丁烯基苯酞。本發明專利技術的合成方法較以前所有的方法都要簡單、收率高、成本低等，且可大量制備。用同樣的方法，以不同烷基鋰對鄰苯二甲酸類似物烷基化可得到３－烷叉基苯酞的類似物。（*該技術在2012年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬醫藥工業和有機合成中3-丁烯基苯酞及其類似物的合成方法。3-丁烯基苯酞是從當歸等藥用植物中分離得到的化合物，系苯酞類似物，具有五員環內酯結構。3-丁烯基苯酞及其類似物3-乙烯基苯酞、3-丙烯基苯酞、3-異丁烯基苯酞和3-正丁基苯酞對動物氣管平滑肌均具有顯著的松弛作用，3-丁烯基苯酞的帶羥基的類似物也有很明顯的生物活性〔1〕。對于這類化合物雖然已有幾種合成方法〔2〕，但這些合成方法不是收率很低，反應產物分離較為困難;就是所用原料不易得到，需經幾步反應才能合成它。總之這些方法成本都較高，操作也較麻煩。我們擬對鄰苯二甲酸類似物直接烷基化來合成3-烷叉基苯酞。我們選用了多種烷基金屬化合物如鎘試劑、銅試劑、鎂試劑等。在溫和的條件下均不能和鄰苯二甲酸類似物發生反應;而在較劇烈的反應條件下，又在鄰苯二甲酸類似物上引入二個以上的烷基。后來改用烷基鋰，在一定的溫度下才獲得成功。本專利技術用烷基鋰對鄰苯二甲酸類似物直接烷基化，再發生消除反應合成(E、Z)-3-烷叉基苯酞的方法較已有合成這類化合物的方法收率高、方法簡單、實用。本專利技術也為合成其他苯酞類化合物提供了一種簡便，成本低廉的方法。本專利技術所包含的化學反應如下 式中R是H或C1-C5的直鏈或帶側鏈的烷基，R′是羥基、氨基或被保護的羥基、氨基，X、Y是烷氧基或者X、Y其中一個是鹵素另一個仍是烷氧基，或者二個都是鹵素，或者X、Y其中一個或二個都是金屬鹽，或者是酸酐。本專利技術是將1摩爾的鄰苯二甲酸類似物(酯或酰鹵或酸酐)加入四氫呋喃200～1000毫升，在隋性氣體保護下，開動攪拌，在60--78℃滴加1摩爾烷基鋰的溶液，滴完后再攪拌10分鐘至2小時，然后加水中止反應，用鹽酸調節pH＝6～2，分出有機層，CH2Cl2萃取水層數次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得粗產品，硅膠柱層析分離純化，得3-烷基-3-羥基苯酞或其類似物。將上述所得化合物溶于苯中加入催化量的對甲基苯磺酸，加熱回流1～5小時，同時，用分水器分出反應生成的水等，待反應完全后，加飽和NaHCO3水溶液洗2次，以飽和NaCl洗1次，以無水硫酸鈉干燥，濃縮得3-烷叉基苯酞，收率約70～30%。如果在溫和條件下，發生消除反應可得到Z、E-烷叉基苯酞的混合物。本專利技術有一個實施例如下5.92克的鄰苯二甲酸酐(0.04摩爾)加入四氫呋喃20毫升，室溫下滴入丁基鋰(約0.035摩爾的正己烷溶液25ml)，然后再攪拌10分鐘，待反應完成后，加稀酸中止反應，至pH＝4，分出水相，以乙醚萃取數次，合并有機相，加無水硫的鈉干燥數小時，過濾、濃縮，再加入苯溶解，少量對甲基苯磺酸加熱回流，同時用分水器分出水，待反應完全后，加飽和NaHCO3洗2次，飽和NaCl水溶液洗1次，加無水硫酸鈉干燥、濃縮，硅膠柱層析分離。純化得44g3Z-丁烯基苯酞。權利要求1.一種合成3-丁烯基苯酞及其類似物的新合成法，其特征是本專利技術用烷基鋰在一定溫度下對鄰苯二甲酸的類似物直接烷基化，再在一定條件下，發生消除反應可直接得到，(E、Z)烷叉基苯酞或其類似物。2.根據權利要求1，所說的一種合成3-丁烯基，苯酞及其類似物的新合成法，所說的烷基鋰，其特征是一個碳至六個碳的直鏈或帶有側鏈的烷基鋰。3.根據權利要求1，所說的一種合成3-丁烯基苯酞及其類似物的新合成法。所說的在一定溫度下，其特征是反應溫度可控制在60℃至-78℃。4.根據權利要求1，所說的一種合成3-丁烯基苯酞及其類似物的新合成法，所說的鄰苯二甲酸類似物，其特征是可以是鄰苯二甲酸酯，也可以是鄰苯二甲酸單酯單酰鹵，也可以是鄰苯二甲酸雙酰鹵，也可以是鄰苯二甲酸酐或者是在4位、5位、6位和7位帶有羥基、氨基或保護了的羥基、氨基的木條上述類型的化合物。5.根據權利要求1，所說的一種合成3-丁烯基苯酞及其類似物的新合成法，其特征是利用本專利技術合成方法，合成E或Z烷叉基苯酞或者它帶有羥基、氨基的類似物，或者它們的中間體3-烷基-3-羥基-苯酞及其類似物做為盈利性商品，或者以上述合成方法合成上述化合物為中間體，合成其他盈利性的化合物。全文摘要3-丁烯基苯酞曾從藥用植物當歸等中分離得到，它具有明顯的平喘作用，它的某些帶羥基的類似物也有很明顯的生物活性。本專利技術用丁基鋰對鄰苯二甲酸酐直接烷基化，再發生消除反應，得到3-丁烯基苯酞。本專利技術的合成方法較以前所有的方法都要簡單、收率高、成本低等，且可大量制備。用同樣的方法，以不同烷基鋰對鄰苯二甲酸類似物烷基化可得到3-烷叉基苯酞的類似物。文檔編號C07D307/89GK1086814SQ9211301公開日1994年5月18日 申請日期1992年11月12日 優先權日1992年11月12日專利技術者李紹白, 方小平, 王志偉, 李裕林 申請人:蘭州大學本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種合成３－丁烯基苯酞及其類似物的新合成法，其特征是：本專利技術用烷基鋰在一定溫度下對鄰苯二甲酸的類似物直接烷基化，再在一定條件下，發生消除反應可直接得到，（Ｅ、Ｚ）烷叉基苯酞或其類似物。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：李紹白，方小平，王志偉，李裕林，
申請(專利權)人：蘭州大學，
類型：發明
國別省市：62[中國|甘肅]