尿素衍生物制造技術

通式為（Ⅰ）的化合物是促胃酸激素和／或ＣＣＫ的調節劑。其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和ｎ如說明書所述。（*該技術在2012年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及新型1，4-苯并二氮雜 衍生物，其制備方法，含有它們的藥物組合物以及它們在藥物中的運用。人們已經公開了多種3位取代的1，4-苯并二氮雜 衍生物，用它們作為促胃酸激素和/或縮膽囊素(CCK)，在公開的歐洲專利申請167919，167920，284256，434360，434364和434369中描述了這類化合物。現在我們專利技術了一種新型的3位取代的1，4-苯并二氮雜 衍生物，它可以有效地調整哺乳動物體內促胃酸激素和/或縮膽囊素的作用。因此，本專利技術提供了通式(Ⅰ)的化合物 其中R1代表由CH2CONR4R5，XYR6，苯基，C3-7環烷基或C1-6烷基中選出的一個基團，它任意地可被羥基、苯基、C1-6烷氧羰基、C3-7環烷基或金剛烷基取代;R2代表由NR7SO2CF3、SO2NR7COR8、CONR7SO2R8或四唑基、羧酰氨四唑基、或3-三氟甲基-1，2，4-三唑基基團中選出的一個基團，其中所述的四唑或三唑基部分在一個氮原子上可以被一個C1-4烷基基團取代;R3是苯基，它可以任意地被一個或兩個鹵素原子取代;R4和R5可以相同也可以不同，它們各自代表氫原子或苯基或C1-4烷基基團，或NR4R5代表一種飽和的5-7元含氮的雜環，它任選地可被1個或2個甲基基團取代;R6代表由C1-6烷基，任意取代的苯基，C3-7環烷基或金剛烷基中選出的一種基團;R7代表氫或C1-4烷基基團;R8代表C1-4烷基基團;X是C1-3直鏈或支鏈亞烷基鏈;Y代表由-C＝O，C(OR9)2或C(SR9)2中選出的一個基團，其中R9是C1-3烷基或者兩個R9基團形成C2-4亞烷基鏈;n是0或1;及其藥物上可接受的鹽和其溶劑化物。應當明白通式(Ⅰ)的化合物具有至少一個不對稱的碳原子(即該碳原子占據二氮雜 環的3位)，因此本專利技術的化合物包括所有立體異構體及其混合物，其中包括外消旋體。在通式(Ⅰ)的化合物中，術語烷基是指直鏈或支鏈烷基基團，因此C1-6烷基包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔丁基、正-戊基、異戊基或新戊基。對于基團R7、R8和R10，術語C1-4烷基也包括C2-4環烷基，例如環丙基和環丁基。術語C3-7環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。通式(Ⅰ)的化合物的定義中的鹵素可以代表氟、氯、溴或碘取代基。當NR4R5代表一種飽和的5-7元雜環時，此時它可以是例如如吡咯烷、哌啶或六亞甲基亞氨環，這些環可以被一個或兩個甲基取代，例如2，5-二甲基吡咯烷。當R2代表一種四唑基團時，合適的例子包括 當R2代表一種羧酰氨四唑基團時，合適的例子包括 當R2代表一種3-三氟甲基-1，2，4-三唑基團時，合適的例子包括 R10基團代表氫或一種C1-4烷基基團，應當明白當R10代表氫原子時，每一種雜環基團的各種異構體是該雜環基團的互變體，而所有的互變體均包括在內，盡管該通式僅表示單一一種互變體。當R1是CH2CONR4R5基團時，合適的基團例子包括這樣一些基團，其中R4和R5之中有一個代表苯基而另一個代表C1-4烷基(例如甲基或乙基)，或者NR4R5代表一種飽和的5-7元雜環，例如吡咯烷。當R1代表XYR6基團時，合適的基團例子包括這樣一些基團，其中X是亞甲基，Y是CO或其一種酮縮醇且R6是C3-4烷基，例如異丁基或叔-丁基，C5-7-環烷基，例如環戊基、苯基或金剛烷基。當R1代表一種任意取代的烷基基團時，合適的基團例子包括C4-6烷基，例如丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、C2-6羥基烷基、烷氧基羰基烷基或苯基烷基。當R1代表CH2CONR4R5基團時，優選的基團是這樣一些基團，其中R4和R5之中有一個代表苯基而另一個代表乙基，特別是甲基，或者NR4R5代表吡咯烷環，最優選的是R4或R5之一代表苯基而另一個代表甲基。當R1代表XYR6基團時，優選的基團包括那些其中的X為亞甲基，Y為CO和R6為C3-4烷基例如，叔-丁基，環戊基或苯基的基團。其它優選的R1基團包括3-甲基，丁基和3，3-二甲基丁基。更優選的通式(Ⅰ)的化合物是那些其中R2代表NHSO2CF2SO2NHCOCH3、CONHSO2CH3， 的化合物。最優選的是R2代表CONHSO2CH2或 更優選的通式(Ⅰ)的化合物是其中n為0的化合物。更優選的通式(Ⅰ)的化合物是其中的R3代表苯基或被氟一次或二次取代的苯基，優選的是在鄰位和/或對位取代。優選的R3代表未取代的苯或2氟苯。特別優選的化合物是那些其中的R1代表CH2CONR4R5基團的化合物。本專利技術優選的化合物是這樣一些化合物，其中R1選自3-甲基丁基，CH2CONR4R5，其中R4代表苯基且R5代表乙基，特別是甲基，或者NR4R5代表吡咯烷基，CH2COR6，其中R6是叔丁基、環戊基或苯基;R2是一種選自NHSO2CF3、SO2NHCOCH3、CONHSO2CH3， R3是苯基或2-氟苯基基團且n為0或1，在該基團中，特別優選的化合物是這樣一些化合物，其中R1是CH2CONR4R5且NR4R5是吡咯烷或更特別的是NCH2Ph;R2是5-(1H-四唑)或更特別的是CONHSO2CH3，n是0，而R3是苯基或2-氟苯基。本專利技術優選的化合物包括那些在實例中詳細描述的化合物，特別優選的是3-〔〔〔〔2，3-二氫-N-甲基-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮雜 -3-基〕氨〕羰基〕氨〕-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺;2，3-二氫-N-甲基-2-氧代-N，5-二苯基-3-〔〔〔〔3-(1H-四唑-5-基)苯基〕氨〕羰基〕氨〕-1H-1，4-苯并二氮雜 -1-乙酰胺;5-(2-氟苯)-2，3-二氫-N-甲基-2-氧代-N-苯基-3-〔〔〔〔3-(1H-四唑-5-基)苯〕氨〕羰基〕氨〕-1H-1，4-苯并二氮雜 -1-乙酰胺;N-〔2，3-二氫-2-氧代-1-〔2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜 -3-基〕-N′-〔3-(1H-四唑-5-基)苯基〕脲;以及其特定的對映體。通式(Ⅰ)的化合物的藥物上可接受的鹽包括常用的鹽例如由藥物可接受的無機或有機酸形成的鹽以及四級氨酸加成鹽。合適的酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、棕櫚酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸及其類似物。其它酸，例如乙二酸，雖然本身不能為藥物所接受，但它也可以用于制備用作中間體的鹽，以獲得本專利技術的化合物及其藥物可接受的鹽。R7或R10為氫的通式(Ⅰ)的化合物可以與合適的陽離子形成藥物可接受的鹽，合適的藥物可接受的陽離子包括堿金屬(例如鈉或鉀)和堿土金屬(例如鈣或鎂)陽離子。后文中本專利技術的化合物的對照物包括通式(Ⅰ)的化合物及其藥物可接受的鹽及溶劑化物。本專利技術的化合物可調整哺乳動物體內促胃酸激素和/或CCK的作用，特別是，本專利技術的化合物是促胃酸激素和/或CCK的拮抗物。本專利技術的化合物可作為促胃酸激素的拮抗物，其證據在于它們采用J.J.Reeves和R.Stables在Br.J.Pharmac 1985 86，p.677-684中所本文檔來自技高網...

【技術保護點】
制備通式（Ⅰ）的化合物及基藥物可接受的鹽和溶劑化物的方法。＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表由ＣＨ↓［２］ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＸＹＲ↑［６］、苯基、Ｃ↓［２－７］環烷基或Ｃ↓［１－４］烷基中選出的基團，它任選地可被羥基、苯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［２－７］環烷基或金剛烷基基團取代；Ｒ↑［２］代表由ＮＲ↑［７］ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］ＣＯＲ↑［８］、ＣＯＮＲ↑［７］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］，中選出的一種基團，或四唑基、羧酰氨四唑基、或３－三氟甲基－１，２，４－三唑基團，其中的四唑或三唑基部分在一個氮原子上被一個Ｃ↓［１－４］烷基基團取代；Ｒ↑［３］是苯基，它任意地被一種或兩種鹵素原子所取代；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以相同也可以不同，它們分別獨立地代表氫原子，或苯基或Ｃ↓［１－４］烷基基團或ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］代表飽和的５－７元含氮雜環，它任意地可被１個或兩個甲基基團取代；Ｒ↑［６］代表由Ｃ↓［１－６］烷基，任意取代的苯基－Ｃ↓［２－７］環烷基或金剛烷基中選出的一種基團；Ｒ↑［７］代表氫或Ｃ↓［１－４］烷基基團；Ｒ↑［８］代表Ｃ↓［１－４］烷基基團；Ｘ是Ｃ↓［１－２］直鏈或支鏈亞烷基鏈；Ｙ代表由－Ｃ＝Ｏ、Ｃ（ＯＲ↑［９］）↓［２］或Ｃ（ＳＲ↑［９］）↓［２］中選出的基團，其中Ｒ↑［９］是Ｃ↓［１－３］烷基或兩個Ｒ↑［９］基團合在一起形成一個Ｃ↓［２－４］亞烷基鏈；ｎ為０或１，該方法包括：（ａ）將通式（Ⅱ）的化合物與通式（Ⅲ）的苯胺或其酸加成鹽起反應，其中Ｒ↑［２］的定義如通式（Ⅰ）所述或其可轉化的基團＊＊＊（Ⅱ）＊＊＊（Ⅲ）（ｂ）通過與通式（Ⅴ）的異氫酸鹽或通式（Ⅵ）的氨基甲酰氯起反應而將通式（Ⅳ）的苯胺酰化＊＊＊（Ⅳ）＊＊＊（Ⅴ）＊＊＊（Ⅵ）（ｃ）通過與合適的鹵代Ｒ↑［１］ｈａｌ（其中Ｒ↑［１］的定義如通式（Ⅰ）所述，ｈａｌ代表鹵素）起反應，將通式（Ⅰ）（其中Ｒ↑［１］為氫）的化合物烷基化；以后如果有必要或需要，可以將所得到的化合物進行一步或多步下列步驟；（ｉ）將通式（Ⅰ）的一種化合物轉化成通式（Ⅰ）的其它化合物；（ｉｉ）形成藥物可接受的鹽。...

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：RAE卡爾，M帕斯，P沙，
申請(專利權)人：格拉克索公司，
類型：發明
國別省市：GB[英國]