手性純化的取代的苯并噻唑二胺的合成制造技術

本發明專利技術提供用于制備手性純化的取代的４，５，６，７－四氫－苯并噻唑二胺，例如，舉例來說，（６Ｒ）２－氨基－４，５，６，７－四氫－６－（丙基氨基）苯并噻唑，并從取代的４，５，６，７－四氫－苯并噻唑二胺的對映異構富集的混合物純化取代的４，５，６，７－四氫－苯并噻唑二胺的占主導的對映異構體的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】B.相關申請的交叉引用本申請要求于2007年3月14日提交，題為“合成與純化方法及S(-)普拉克索(Methods of Synthesizing and Purifying and S(-)Pramipexole)”的美國臨時申請號60/894,829和于2007年3月14日提交，題為“對映異構純化手性化合物的方法(MethodsofEnantiomerically Purifying Chiral Compounds)”的美國臨時申請號60/894,814的優先權和權益，所述臨時申請的全部內容通過引用被整體并入本文。C.政府利益不適用D.聯合研究協議的參與者不適用E.通過引用在光盤上遞交的材料并入不適用F.背景 1.專利
不適用 2.相關領域的描述 化合物2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑是合成的氨基苯并噻唑衍生物(其(6S)對映異構體通常被稱為普拉克索并以 的名字商業可得)，是強力多巴胺激動劑，并由此模仿神經遞質多巴胺的功效。普拉克索也已顯示具有神經保護和多巴胺能活性兩者，推測地通過抑制脂質過氧化、使線粒體代謝正常化和/或使氧原子團解毒。因此，普拉克索可具有作為細胞死亡級聯反應和在神經退行性疾病中觀察到的細胞生存能力喪失的抑制劑的用途，并顯示僅需且被患者耐受的小的一日劑量，針對治療帕金森氏癥、叢集性頭疼、不寧腿綜合癥和躁郁癥，激活多巴胺受體。另外，氧化應激可由氧和其他自由基的增加引起，并已被與致命的神經退行性紊亂肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)相關聯。ALS是涉及皮層、腦干和脊髓的運動神經元的進行性神經退行性紊亂。全部ALS患者的約10％是家族性病例，其中20％在超氧化物歧化酶1(SOD-1)基因上有突變。所述SOD-1酶可在家族性肌萎縮性側索硬化癥(FALS)的發病和發展中起關鍵作用。最近的研究還將與ALS相關的過早神經元死亡和突變的線粒體基因聯系起來，所述突變的線粒體基因導致在線粒體中能量產生路徑的功能異常。 普拉克索的兩種對映異構體的神經保護劑活性具有期望在約10mg/天到約1,500mg/天的范圍內的典型的治療劑量。然而，普拉克索在多巴胺受體的D2族上的激動作用僅需要在0.5和5.0mg/天之間的范圍的治療劑量，并且甚至這些相對地低劑量的不良副作用也已被報道。舉例來說，Boehringer Ingelheim對 的產品插頁設定針對人類的最大耐受劑量在4.5mg/天，且低至1.5mg的普拉克索的劑量已顯示在人類中引起嗜睡。普拉克索在口服給藥后的單次劑量毒性已在嚙齒類、犬類、猴類和人類中被研究。嚙齒類中，在70-105mg/kg及以上的劑量，相當于7-12mg/kg/或針對70kg(～150lb)的個體約500-850mg的人類劑量發生死亡。犬類中，在0.0007mg/kg及以上的劑量發生嘔吐，而猴類則在3.5mg/kg表現主要的興奮。人類受試者中，大于0.20mg的初始單次劑量的普拉克索是不耐受的。所有物種均顯示與對相關于多巴胺能激動作用的普拉克索的過大的藥效動力學響應相關的毒性體征。 因此，普拉克索作為線粒體靶向抗氧化劑的臨床應用是不太可能的，這是由于針對因與(6S)對映異構體相關聯的高多巴胺受體親和性而難以達到的神經保護或抗氧化/線粒體正常化行為所需的高劑量。相反，(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺是有效的線粒體靶向神經保護劑，當被給予時，其呈現優異的抗氧化性質而無不良副作用。因此，較高劑量的(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺能夠被患者耐受，且將允許更大的腦、脊髓和線粒體濃度，而增加了氧化應激和/或線粒體功能障礙可被降低的程度。本公開的組合物的神經保護作用還可至少部分地來自于普拉克索的(6R)對映異構體的能力以通過三種機制的至少一種預防神經細胞死亡。第一，普拉克索的(6R)對映異構體可能能夠以修復的線粒體能量產生而降低反應性氧物種在細胞中的形成。第二，(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺可部分地恢復降低的線粒體膜電勢，所述線粒體膜電勢與阿爾茨海默氏、帕金森氏、亨廷頓氏以及肌萎縮性脊髓側索硬化疾病有關系。第三，普拉克索的(6R)對映異構體可阻斷凋亡細胞死亡路徑，所述凋亡細胞死亡路徑是由阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化病和線粒體損傷的藥理模型產生的。引發這些神經保護作用所需的高劑量的(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺通常需要(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的高純制備物，該高純制備物考慮到(6S)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺污染的上限(0.5mg到5.0mg)。 使用簡單的烷基化反應制備2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑的方法首次在美國專利號4,843,086和4,886,812中被描述。2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑的其他制備已被描述，涉及還原氨化而不是簡單的烷基化作用，并因此生產R和S光學異構體的混合物，而沒有用于進一步純化所述光學異構體的直接方法。這些用于生產2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑的已知的方法昂貴、費力且使用構成安全威脅的氫化還原試劑。另外，目前沒有針對直接從二胺合成純(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的已知方法。因此，R異構體必需被合成為光學異構體的混合物，所述混合物通過可能使用其他有問題物質的昂貴且耗時的方法被純化。此外，已知的涉及脫氨基作用的方法導致對映異構純度的損失，且對于從混合物拆分光學異構體有用的方法達不到生產R對映異構體或S對映異構體的手性和化學純制備物。 G.專利技術概述 本文所述的本專利技術的實施方案針對用于制備手性純化的取代的4，5，6，7，-四氫-苯并噻唑二胺的方法，所述方法包含以下步驟加熱包括對映異構富集的通式(1)的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺的溶液 其中R1代表氫原子，具有1至6個碳原子的鏈烷基基團，具有3至6個碳原子的鏈烯基或炔基基團，具有1至6個碳原子的鏈烷酰基基團，在鏈烷基部分具有1至3個碳原子的苯基鏈烷基或苯基鏈烷酰基基團，而上述苯基核可以被1或2個鹵素原子取代；R2代表氫原子或具1至4個碳原子的鏈烷基基團；R3代表氫原子，具1至7個碳原子的鏈烷基基團，具有3至7個碳原子的環烷基基團，具有3至6個碳原子的鏈烯基或炔基基團，具有1至7個碳原子的鏈烷酰基基團，在鏈烷基部分具有1至3個碳原子的苯基鏈烷基或苯基鏈烷酰基基團，而所述苯基核可以被氟、氯或溴原子取代，R4代表氫原子，具1至4個碳原子的鏈烷基基團，具有3至6個碳原子的鏈烯基或炔基基團；且至少一個或R1、R2、R3或R4是有機溶劑中的氫；以及溶劑中的磺酸烷基酯或鹵代烷以形成反應混合物；反應所述反應混合物；和回收手性純化的取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺。 在各種實施方案中，所述磺酸烷基酯可以是通式(11)的磺酸烷基酯 其中R’是具有1到6個碳的鏈烷基基團，或具有1到10個碳本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于制備手性純化的取代的４，５，６，７－四氫－苯并噻唑二胺的方法，包括：加熱包含對映異構富集的通式（１）的４，５，６，７－四氫－苯并噻唑二胺的溶液：＊＊＊（１）其中：Ｒ↓［１］代表氫原子，具有１至６個碳原子的鏈烷基基團，每個都具有３至６個碳原子的鏈烯基或炔基基團，具有１至６個碳原子的鏈烷酰基基團，在鏈烷基部分具有１至３個碳原子的苯基鏈烷基或苯基鏈烷基酰基基團，而上述苯基核可以被１或２個鹵素原子取代；Ｒ↓［２］代表氫原子或具１至４個碳原子的鏈烷基基團；Ｒ↓［３］代表氫原子，具１至７個碳原子的鏈烷基基團，具有３至７個碳原子的環烷基基團，具有３至６個碳原子的鏈烯基或炔基基團，具有１至７個碳原子的鏈烷酰基基團，在鏈烷基部分具有１至３個碳原子的苯基鏈烷基或苯基鏈烷酰基基團，而所述苯基核可以被氟、氯或溴原子取代，Ｒ↓［４］代表氫原子，具１至４個碳原子的鏈烷基基團，具有３至６個碳原子的鏈烯基或炔基基團；且至少一個或Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］或Ｒ↓［４］是有機溶劑中的氫；向所述加熱的溶液添加磺酸丙酯或鹵代丙烷以形成反應混合物；以及反應所述反應混合物。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】US 2007-3-14 60/894,814;US 2007-3-14 60/894,8291.一種用于制備手性純化的取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺的方法，包括加熱包含對映異構富集的通式(1)的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺的溶液其中R1代表氫原子，具有1至6個碳原子的鏈烷基基團，每個都具有3至6個碳原子的鏈烯基或炔基基團，具有1至6個碳原子的鏈烷酰基基團，在鏈烷基部分具有1至3個碳原子的苯基鏈烷基或苯基鏈烷基酰基基團，而上述苯基核可以被1或2個鹵素原子取代；R2代表氫原子或具1至4個碳原子的鏈烷基基團；R3代表氫原子，具1至7個碳原子的鏈烷基基團，具有3至7個碳原子的環烷基基團，具有3至6個碳原子的鏈烯基或炔基基團，具有1至7個碳原子的鏈烷酰基基團，在鏈烷基部分具有1至3個碳原子的苯基鏈烷基或苯基鏈烷酰基基團，而所述苯基核可以被氟、氯或溴原子取代，R4代表氫原子，具1至4個碳原子的鏈烷基基團，具有3至6個碳原子的鏈烯基或炔基基團；且至少一個或R1、R2、R3或R4是有機溶劑中的氫；向所述加熱的溶液添加磺酸丙酯或鹵代丙烷以形成反應混合物；以及反應所述反應混合物。2.如權利要求1所述的方法，其中所述磺酸丙酯選自甲苯磺酸正丙酯、甲氧基磺酸正丙酯及其組合。3.如權利要求1所述的方法，其中所述鹵代丙烷選自溴代正丙烷、氯代正丙烷、碘代正丙烷及其組合。4.如權利要求1所述的方法，其中所述手性純化的取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺為至少大于97％手性純。5.如權利要求1所述的方法，其中所述手性純化的取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺為至少大于99％手性純。6.如權利要求1所述的方法，其中所述手性純化的取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺為至少99.9％手性純。7.如權利要求1所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺的化學純度大于98％。8.如權利要求1所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺的化學純度大于99％。9.如權利要求1所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺的化學純度大于99.99％。10.如權利要求1所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺的化學純度為100％。11.如權利要求1所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺基本上不含非手性鹽。12.如權利要求1所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺含有小于1.5ppm的非手性鹽。13.如權利要求1所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺含有小于2.5ppb的非手性鹽。14.如權利要求1所述的方法，其中所述對映異構富集的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑針對(6R)4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺富集，且所述手性純化的取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺是(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。15.如權利要求1所述的方法，其中所述對映異構富集的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺針對(6S)4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺富集，且所述手性純化的取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺是(6S)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。16.如權利要求1所述的方法，其中所述對映異構富集的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺包括(6R)4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺與(6S)4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺的混合物，且所述手性純化的取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺包括(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺與(6S)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的混合物。17.如權利要求16所述的方法，其中所述混合物是外消旋混合物。18.如權利要求16所述的方法，其中所述對映異構富集的混合物包括比例大于約1∶4的(6R)4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺與(6S)4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺到比例約4∶1的(6R)4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺與(6S)4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺。19.如權利要求1所述的方法，其中所述溶劑選自有機溶劑和與水混合的有機溶劑。20.如權利要求1所述的方法，其中所述溶劑選自乙醇、1-丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、二氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺或其混合物或水合物。21.如權利要求1所述的方法，其中所述加熱和反應步驟的每一個步驟都獨立地包括攪拌。22.如權利要求1所述的方法，其中所述加熱、添加和反應步驟的每一個步驟都獨立地在從約50℃到約125℃的溫度進行。23.如權利要求1所述的方法，還包括在所述反應步驟之后冷卻所述反應混合物到約25℃的溫度。24.如權利要求1所述的方法，其中所述添加步驟進行直到約2小時。25.如權利要求1所述的方法，還包括回收所述手性純化的取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺。26.如權利要求25所述的方法，其中回收包括選自過濾所述混合物以分離沉淀物、洗滌沉淀物和干燥沉淀物的一個或更多個步驟。27.如權利要求1所述的方法，其中約1.0到約2.0摩爾當量的所述磺酸丙酯或氯代丙烷被添加。28.一種用于制備手性純化的2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑的方法，包括加熱包括4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺的溶液；在從約0.5小時到約2小時期間向所述加熱的溶液緩慢添加鹵代丙烷或磺酸丙酯以形成反應混合物；反應所述反應混合物；以及回收所述手性純化的2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑。29.如權利要求28所述的方法，其中所述手性純化的2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑為至少大于97％手性純。30.如權利要求28所述的方法，其中所述手性純化的2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑為至少大于99％手性純。31.如權利要求28所述的方法，其中所述手性純化的2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑為至少99.9％手性純。32.如權利要求28所述的方法，其中所述2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化學純度大于99％。33.如權利要求28所述的方法，其中所述2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化學純度大于99.9％。34.如權利要求28所述的方法，其中所述2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑的化學純度大于99.99％。35.如權利要求28所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺的化學純度為100％。36.如權利要求28所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺基本上不含非手性鹽。37.如權利要求28所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺含有小于1.5ppm的非手性鹽。38.如權利要求28所述的方法，其中所述取代的4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺含有小于2.5ppb的非手性鹽。39.如權利要求28所述的方法，其中所述4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺是(6R)4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺，且所述手性純化的2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑是(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。40.如權利要求28所述的方法，其中所述4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺是(6S)4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺，且所述手性純化的2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑是(6S)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。41.如權利要求28所述的方法，其中所述4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺包括(6R)4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二胺和...

【專利技術屬性】
技術研發人員：P拉杰，RR加迪科塔，陳劍協，O拉皮納，JM麥考爾，
申請(專利權)人：諾普神經科學股份有限公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]