取代的1,3,4-氧二氮茂及降低TNF-α水平的方法技術

取代的１，３，４－氧二氮茂化合物可以降低哺乳動物的ＴＮＦ－α濃度。代表性實例有２－［１－（３－環戊基氧基－４－甲氧基苯基）－２－（１，３，４－氧二氮雜茂－２－基）乙基］－５－甲基異吲哚啉－１，３二酮，以及２－［１－（３－乙氧基－４－甲氧基苯基）－２－（１，３，４－氧二氮雜茂－２－基）乙基］異吲哚啉－１，３－二酮。（*該技術在2020年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
,3,4－氧二氮茂及降低TNF－α水平的方法
本專利技術涉及，3，4-氧二氮茂化合物，降低腫瘤壞死因子-α濃度以及提升cAMP濃度的方法，及通過以該化合物給藥以治療哺乳動物的炎性以及自體免疫疾病及癌癥，并且有關于此類衍生物的藥物組合物。
技術介紹
腫瘤壞死因子-α(TNF-α)系一種細胞因子，主要由免疫系統的細胞在應答特定免疫刺激時所釋放。當施用于動物或人類時，會造成發炎、發燒、心臟血管效應、出血、凝血、惡病質以及類似于急性感染、炎性疾病、及休克狀態時的急性型反應。過度或失調的TNF-α的產生會牽連導致若干疾病狀況，包括內毒素血和/或毒物休克癥狀，風濕性關節炎，腸炎疾病，惡病質，以及狼瘡。從成人呼吸窘迫癥(ARDS)患者的肺抽吸物中曾經檢測到超過12,000pg/mL的TNF-α濃度。重組TNF-α的系統性輸注會導致通常僅見于ARDS的變化。TNF-α似乎與若干骨骼吸收疾病有關，包括關節炎。白血球在被活化時會產生骨骼吸收作用。顯然，TNF-α在該機制中扮演某種角色。也有證據顯示，TNF-α在體外和在體內都可通過刺激破骨細胞的形成并使其活化，再加上對于成骨細胞功能的抑制，而刺激骨骼吸收并抑制骨髂形成。與疾病的另一密切關連，即系腫瘤或宿主組織的TNF-α的產生，以及與伴隨惡性病變的高鈣血癥之間的關連。在移植物對抗宿主反應中，血清中TNF-α濃度之升高被認為與急性同種組織骨隨移植后的主要并發癥有關。治療上的TNF-α抗體以及可溶性TNF-α受體的使用，已經證實對于TNF-α作抑制，在臨床治療上有效。利用單克隆抗-TNF-α抗體來阻斷TNF-α，已被證實對于風濕性關節炎有效。高濃度的TNF-α與局部性回腸炎有關，以可溶性TNF-α受體治療在臨床上已見效益。腦型瘧疾是一種致命的極急性神經癥狀，與血液中的高TNF-α濃度有關，并系瘧疾病人的最嚴重并發癥。血清內TNF-α濃度的升高與急性瘧疾發作病人之病重程度以及其預后直接相關。在慢性肺炎之領域，TNF-α也扮演某種角色。硅土微粒的沉積導致硅土沉著病，系一種由于纖維組織生成反應所引起的漸進呼吸衰竭的疾病。TNF-α抗體可以完全阻斷小鼠中硅土所引起的肺纖維組織生成。在動物之硅土以及石綿引起的纖維組織生成的模擬當中，已證實(在血清內或在隔離的巨噬細胞內)有高TNF-α濃度的產生。肺類肉瘤癥病人的蜂窩狀巨噬細胞，當與來自正常供體的巨噬細胞比較時，發現會自發性地釋放大量的TNF-α。再灌流損傷也會并發較高TNF-α濃度，其跟隨再灌流的炎性反應，系血液流失之后組織傷害的一個主要原因。TNF-α也改變內皮細胞的性質，并可具有多種促進凝集的活性，諸如造成組織因子促進凝集的活性，壓抑抗凝集蛋白C的路徑，并調降凝血調節蛋白的表達。TNF-α具有促進炎性活性，伴隨其(在炎性發生的初期當中)早期產生，使其成為若干主要疾病(包括但不限于心肌梗塞，中風以及循環休克)中的組織損傷之一個可能的介體。TNF-α誘發的粘連分子(諸如，細胞間粘連分子(ICAM)或內皮白血球粘連分子(ELAM))在內皮細胞上的表達，可能是尤其重要的。有報告指出，TNF-α系一強有力的反轉錄病毒復制的活化劑，包括HIV-1的活化。至少有三種類型的HIV菌株(亦即，HIV-1、HIV-2以及HIV-3)已經辨識出來。感染HIV的結果是以T型細胞所介導的免疫力受損，而受感染的個體會顯示嚴重的機遇性感染，和/或異常贅瘤。HIV-3侵入T型淋巴球細胞需要T型淋巴球細胞的活化。其它病毒，諸如，HIV-1、HIV-2系在T型細胞活化之后感染T型淋巴球細胞。此一病毒蛋白質的表達和/或復制，系由該T型細胞活化介導或維持。一旦經活化的T型淋巴球細胞被HIV感染，該T型淋巴球細胞必須持續維持在活化狀態，以使HIV基因表達和/或HIV復制得以進行。細胞因子，尤其是TNF-α，通過在維持T型淋巴球細胞的活化中起作用，而與經活化的T型細胞所介導的HIV蛋白質表達和/或病毒復制有關。因此，對于一個已經感染HIV的個體中的其細胞因子活性進行干擾，諸如，防止或抑制細胞因子，特別是TNF-α的產生，有助于限制HIV感染所導致的T型淋巴球細胞的維持。單核細胞、巨噬細胞、以及有關的細胞，諸如，庫柏法細胞以及星狀細胞也被發現與HIV感染的維持有關。與T型細胞一樣，這些細胞是病毒復制的目標，而病毒復制的程度乃取決于該細胞的活化狀態。細胞因子，諸如TNF-α，已被證明能在單核細胞或巨噬細胞內活化HIV的復制，因此，防止或抑制細胞因子的產生或活性，有助于限制T型細胞的HIV的進展。進一步的研究已辨識出TNF-α乃在體內的HIV活化的一個共通因子，并已提供一個明確的，經由發現于細胞質內的細胞核調節蛋白酶的動作機制。此一證據顯示，通過減少轉錄以及病毒產生，以減少TNF-α的合成，可使HIV感染者具有一種抗病毒效應。在T型細胞以及巨噬細胞系內的潛伏HIV的AIDS病毒，其復制可以由TNF-α誘發。TNF-α能夠將發現于細胞質中的一種基因調節蛋白酶(轉錄因子，NFκB)加以活化，使其通過結合于病毒調節基因序列(LTR)而促進HIV的復制，這暗示了一種病毒誘發活化的分子機制。與AIDS相關的惡病質中的TNF-α，系可見于病人的血清內TNF-α濃度的升高，以及周邊血液單核細胞的自發性的TNF-α產生。根據類似于上述的理由，在其它病毒，諸如，巨細胞病毒(CMV)、流行性感冒病毒、腺病毒、以及泡疹科的病毒的感染中，TNF-α也被暗示扮演各種角色。核因子κB(NFκB)系一種基因多效的轉錄活化劑(Lenardo，等人，Cell1989，58，227-29)。NFκB曾被暗示系若干疾病以及炎性狀態中之一種轉錄活化劑，并被認為可調節細胞因子濃度，包括但不限于TNF-α以及活性HIV轉錄。因此，這將有助于抑制NFκB的活化、細胞核翻譯或結合從而調節細胞因子基因的轉錄。而且通過這種調節以及其它機制，亦有助于抑制多種疾病狀態。許多細胞功能系經由腺苷3′，5′-環狀單磷酸鹽(cAMP)的濃度的介導。這些細胞功能可造成炎性疾病以及包括哮喘、發炎、及其它的疾病狀態(Lowe和Cheng，Drugs of the Future，17(9)，799-807，1992)。炎性白血球中的cAMP濃度之升高，已被指出會抑制其活化，而終于釋放包括TNF-α以及NFκB的炎性介體。而cAMP濃度之升高，也會導致氣道平滑肌的松弛。cAMP之失活的主要細胞機制，乃在于cAMP被一家族的稱為環狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)之同功酶的崩解。該PDE家族有十個已知成員。文獻已多有記載，IV型PDE(PDE4)酶對炎性介體的釋放的抑制，以及氣道平滑肌的松弛均特別有效。因此，降低TNF-α濃度和/或提升cAMP濃度，構成治療許多炎性、傳染性、免疫型以及惡性疾病的治療策略。這些疾病包括，但不限于敗血性休克、血液動力休克以及敗血病癥狀、后局部缺血再灌流損傷、瘧疾、霉菌感染、腦膜炎、牛皮癬以及其它皮膚疾病、充血性心力衰竭、纖維樣變性疾病、惡病質、移植物排斥、癌癥、腫瘤生長、不必要的血管發生、自體免疫疾病、AIDS的機遇性感染、類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、其它關節炎疾病、腸炎疾病、局部性回腸炎、潰瘍性結腸炎本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種１，３，４－氧二氮茂化合物，其特征在于，系選自下組（ａ）如下式的化合物：＊＊＊其中：標志以＊的碳原子構成一個手性中心；Ｙ系Ｃ＝Ｏ，ＣＨ↓［２］，ＳＯ↓［２］或ＣＨ↓［２］Ｃ＝Ｏ；Ｘ系氫原子，或具有１至４個碳原子的 烷基；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］系各自獨立，可以是氫原子，鹵素原子，三氟甲基，乙酰基，具有１至８個碳原子的烷基，具有１至４個碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羥基，叔丁基，－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，－（ＣＨ↓［ ２］）↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，或－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］；或任何二個位于相鄰的碳原子之上的Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］，與所示的亞苯環合并形成為亞萘基，喹啉，喹喔啉，苯并咪唑，苯并二惡茂，或２－羥基苯并咪唑； Ｒ↑［５］以及Ｒ↑［６］系各自獨立，可以是氫原子，具有１至４個碳原子的烷基，具有１至６個碳原子的烷氧基，氰基，苯并環烷氧基，具有１８個以內的碳原子的環烷氧基，具有１８個以內的碳原子的二環烷氧基，具有１８個以內的碳原子的三環烷氧基，或具有１８個以內的碳原子的環烷基烷氧基；Ｒ↑［８］以及Ｒ↑［９］若各自相互獨立時，是氫原子，具有１至８個碳原子的直鏈烷基，１至８個碳原子的支鏈烷基，苯基，苯甲基，吡啶基，吡啶基甲基，或Ｒ↑［８］以及Ｒ↑［９］其中之一系氫原子，而另一系－ＣＯＲ↑ ［１０］，或－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］，或Ｒ↑［８］以及Ｒ↑［９］合并形成四亞甲基，五亞甲基，－ＣＨＮＣＨＣＨ－，六亞甲基，或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｘ↑［１］↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，其中，Ｘ↑［１］系為－Ｏ－，－Ｓ－，或 －ＮＨ－；Ｒ↑［１０］系為氫原子，具有１至８個碳原子的烷基，環烷基，６個以內碳原子的環烷基甲基，苯基，吡啶基，苯甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［＊］Ｒ↑［０］，或ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］， 其中Ｒ↑［＊］以及Ｒ↑［０］系各自獨立，可以是氫原子，甲基，乙基，或丙基，并且其中Ｒ↑［１１］以及Ｒ↑［１２］系各自獨立，可以是氫原子，具有１至８個碳原子的烷基，苯基，或苯甲基；以及（ｂ）上述化合物的酸加成鹽類，其中含有一個可以 接受質子的氮原子。...

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鴻瓦曼，喬治穆勒，
申請(專利權)人：美商細基因公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]