用于經鼻給藥的組合物制造技術

包含大麻二酚和乙酸格拉默的組合，以及藥物可接受的載體的藥物組合物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于經鼻給藥的組合物 現有技術已公開通過包含脂質囊泡和與水可混溶的有機溶劑的組合的水性載體向皮膚和細胞膜遞送生物活性材料。 例如，包含磷脂和乙醇的水性載體體系描述于EP 158441，且上述組分之間的重量比為40 : i至i : 20。 美國專利號5，711，965描述了包含磷脂、乙醇和水的溶液，其各自重量比為io : 16 : 74的溶液。 美國專利號5， 540， 934和5， 716， 638以及WO 03/000174描述了一種水性組合物，其中存在乙醇并包含囊泡(醇質體(ethosomes))。 美國專利號6， 627， 211描述了適于向鼻粘膜給藥抗驚厥劑的載體。明顯地是在該載體中有機溶劑的含量較高(30%至60%乙醇和30至60%丙二醇)。 W0 2007/043057描述了磷脂、一種或多種C2-C4醇和水在制備適于鼻內給藥活性劑的囊泡組合物中的用途，其中所述磷脂和一種或多種醇在所述組合物中的濃度分別為0. 2至10%和12至30%重量，且組合物的水含量不小于30%重量。整個說明書中，成分的濃度以相對組合物的總重量表示。 US 6，410，588公開了大麻二酚治療多發性硬化的用途。
技術實現思路
本專利技術提供包含大麻二酚(cannabidiol)和乙酸格拉默(glatiramer acetate)的組合、和藥物可接受的載體的藥物組合物。該載體優選適于經鼻或腸胃外給藥。因此該載體可為液體形式(包括粘性液體)、或半固體(例如，凝膠、乳膏)。因此，發現包含水、一種或多種C2-C4醇和磷脂的載體尤其適合。大麻二酚和乙酸格拉默優選以協同有效量存在于組合物中。更具體地，大麻二酚和乙酸格拉默的濃度范圍分別為0. 5-40%和0. 5-30%。 最優選本專利技術提供適于鼻內給藥的藥物組合物，其包含乙酸格拉默和大麻二酚的組合以及載體，該載體包含不小于30%重量的水、12至30%重量的C2-C4醇和0. 2至10%形成囊泡結構的磷脂。該C2-C4醇優選為乙醇。優選地，該組合物進一步包含多元醇，且更具體地，包含丙二醇，且其濃度為1至30%重量。包含大麻二酚和乙酸格拉默的組合物適于治療多發性硬化。 本專利技術還提供大麻二酚、乙酸格拉默和藥物可接受的載體在制備用于治療多發性硬化的經鼻或腸胃外給藥的組合物中的用途，其中所述載體優選包含磷脂、一種或多種C2-C4醇和水，其中所述磷脂和所述一種或多種醇在所述組合物中的濃度分別為0. 2至10%和12至30%重量，且所述組合物的水含量不小于30%重量。該C2-C4醇優選為乙醇，且該組合物可進一步包含多元醇，如丙二醇。 本專利技術還提供用于鼻內給藥的藥物組合物，其包含雙氯芬酸(diclofenac)和選自地西泮(diaz印am)和芬太尼(fentanyl)中至少一種的活性成分的組合以及載體，其中所述載體包含不小于30%重量的水、12至30%重量的C2-C4醇和0. 2至10%形成囊泡結構的磷脂。優選地，該組合物進一步包含多元醇，且更具體地，丙二醇，其濃度為1至30%重 本專利技術還提供雙氯芬酸和選自地西泮和芬太尼中至少一種的活性成分和藥物可 接受的載體在制備用于治療疼痛的經鼻給藥的組合物中的用途，其中所述載體包含磷脂、 一種或多種C2-C4醇和水，其中所述磷脂和所述一種或多種醇在所述組合物中的濃度分別 為0. 2至10%和12至30%重量，且所述組合物的水含量不小于30%重量。該C2-C4醇優 選為乙醇，且該組合物可進一步包含多元醇如丙二醇。 在另一方面，本專利技術提供用于治療失眠的藥物組合物，其包含治療有效量的溴替 唑侖(brotizolam)或其藥物可接受的鹽、磷脂、一種或多種C2-C4醇和水，其中所述磷脂和 所述一種或多種醇在所述組合物中的濃度分別為0. 2至10%和12至30%重量，且組合物 的水含量不小于30%重量，所述磷脂在組合物中形成囊泡。該C2-C4醇優選為乙醇，且該 組合物可進一步包含多元醇如丙二醇。本專利技術還提供溴替唑侖、磷脂、一種或多種C2-C4醇 和水在制備適于鼻內給藥的組合物中的用途，其中所述磷脂和所述一種或多種醇在所述組 合物中的濃度分別為0. 2至10%和12至30%重量，且所述組合物的水含量不小于30%重 量。該C2-C4醇優選為乙醇，且該組合物可進一步包含多元醇如丙二醇。 在另一方面，本專利技術提供包含治療有效量的潑尼松龍(prednisolone)或藥物可 接受的衍生物或其鹽、磷脂、一種或多種C2-C4醇和水的藥物組合物，其中所述磷脂和所述 一種或多種醇在所述組合物中的濃度分別為0. 2至10%和12至30%重量，且組合物的水 含量不小于30%重量，所述磷脂在組合物中形成囊泡。該C2-C4醇優選為乙醇，且該組合物 可進一步包含多元醇如丙二醇。本專利技術還提供潑尼松龍、磷脂、一種或多種C2-C4醇和水在 制備適于鼻內給藥的組合物中的用途，其中所述磷脂和所述一種或多種醇在所述組合物中 的濃度分別為0. 2至10%和12至30%重量，且所述組合物的水含量不小于30%重量。所 述組合物用于治療多發性硬化。 適于制備本專利技術組合物的磷脂包括磷脂酰膽堿(PC)、氫化磷脂酰膽堿、磷脂酸 (PA)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PPG)和磷脂酰肌醇(PL)。根據 本專利技術可使用的磷脂的化學結構描述于US4，614，730，其在此引入作為參考。優選地，本發 明的組合物中的磷脂的濃度為0. 5至5%重量。 本文所用的術語C2-C4醇是指包含兩個、三個或四個碳原子的鏈烷醇。本專利技術使 用的醇特別包括乙醇、l-丙醇、異丙醇和叔丁醇，尤其優選前者。本專利技術考慮的用作鼻內藥 物遞送載體的組合物中乙醇的濃度優選為15_27重量％。醇和磷脂的重量比不小于2 : 1， 且更優選不小于5 : 1。 根據本專利技術特別優選的實施方案，該組合物進一步包含一種或多種與水可混溶的 多元醇，且尤其是二醇(1，2-二醇，如乙二醇和丙二醇，且尤其優選后者)，其濃度為1至 30%重量，且優選5至20重量。 可以通過在能夠形成囊泡的條件下將各種成分，即水、磷脂、一種或多種C2-C4醇 (且還可能有一種或多種多元醇)和活性組分一起混合制備本專利技術的組合物。更具體地說， 可以通過將磷脂溶于醇(或醇/二醇混合物)，隨后添加其水溶液或固體形式的活性成分， 隨后添加水便利地制備本專利技術的組合物。優選在攪拌下，一般在室溫或升高的溫度，優選不 超過5(TC下進行組合物的制備。 或者，制備磷脂和活性組分在水中的分散液，可能在加熱條件下，在攪拌下向其中5加入醇，任選與多元醇一起(例如乙醇和丙二醇的混合物)。 還可能首先制備在其中包有活性組分的凍干液體脂質囊泡，且隨后將該脂質囊泡分散于水、C2-C4醇和任選的多元醇的混合物中。 應注意本專利技術的組合物可以包含本領域眾所周知的其他賦形劑，諸如表面活性劑，防腐劑，增稠劑，共溶劑，粘合劑，抗氧化劑，緩沖劑，粘度和吸收促進劑和能夠調節制劑的pH和滲透性(osmolality)的試劑。 本專利技術可以使用的合適的表面活性劑包括離子型、非離子型或兩性表面活性劑。更具體地說，可以適當使用親水性表面活性劑(例如吐溫，吐溫80， Myrj， Brjs， Labrasol等)或親脂性表面活性劑(例如本文檔來自技高網...

【技術保護點】
藥物組合物，其包含大麻二酚和乙酸格拉默的組合，以及藥物可接受的載體。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】US 2007-3-29 60/907,340藥物組合物，其包含大麻二酚和乙酸格拉默的組合，以及藥物可接受的載體。2. 根據權利要求l的藥物組合物，其中所述載體適于經鼻給藥。3. 根據權利要求2的藥物組合物，其中所述載體為液體載體。4. 根據權利要求2的藥物組合物，其中所述載體包含水、一種或多種C2-C4醇和磷脂。5. 根據權利要求4的藥物組合物，其適于鼻內給藥，該組合物包含乙酸格拉默和大麻 二酚的在載體中的組合，該載體包含不小于30%重量的水、12至30%重量的C2-C4醇和 0. 2至10%形成囊泡結構的磷脂。6. 根據權利要求5的藥物組合物，其中所述C2-C4醇為乙醇。7. 根據權利要求5的藥物組合物，其進一步包含一種或多種與水可混溶的多元醇。8. 大麻二酚和乙酸格拉默的組合和藥物可接受的載體在制備用于治療多發性硬化的 經鼻或腸胃外給藥的組合物中的用途。9. 根據權利要求8的用途，其中所述載體包含磷脂、一種或多種C2-C4醇和水。10. 根據權利要求9的用途，其中所述磷脂和所述一種或多種C2-C4醇在組合物中的濃 度分別為0. 2至10%和12至30%重量，且所述組合物的水含量不小于30%重量。11. 根據權利要求IO的用途，其中所述C2-C4醇為乙醇。12. 根據權利要求10的用途，其中該組合物進一步包含一種或多種與水可混溶的多元醇。13. 用于鼻內給藥的藥物組合物，其包含雙氯芬酸和選自地西泮和芬太尼中至少一種 的活性成分的組合，以及載體，其中所述載體包含不小于30%重量的水、12至30%重量的 C2-C4醇和0. 2至10%形成囊泡結構的磷脂。14. 根據權利要求13的藥物組合物，其中所述C2-C4醇為乙醇。15. 根據權利要求13的藥物組合物...

【專利技術屬性】
技術研發人員：埃爾卡圖伊圖，比亞納戈丁，沙赫達奇，
申請(專利權)人：耶路撒冷希伯來大學伊薩姆研究開發公司，
類型：發明
國別省市：IL[以色列]