對氧化毒性物質,特別是對心臟毒性物質具有保護作用的藥物制造技術

本發明專利技術涉及苯并氮雜＊－Ｎ－乙酸衍生物及其鹽和生物不穩定的酯的應用，其中苯并氮雜＊－Ｎ－乙酸衍生物在氮原子的α位置含有氧代基，且在３－位置上被１－（羧烷基）－環戊基－羰基－氨基殘基取代，用于預防和／或治療大的哺乳動物和特別是人體的心臟損傷，其中心臟損傷是由心臟中毒劑量的藥物或化學品引起的。本發明專利技術尤其涉及預防和／或治療在抑制細胞的化學療法期間可能發生的心臟損傷，特別是心肌損傷。本發明專利技術還涉及在使用具有氧化毒性副作用的藥物的治療期間，應用上述苯并氮雜＊－Ｎ－乙酸衍生物進行輔助治療。本發明專利技術還涉及制備適合于所述預防和／治療或輔助治療的藥物。（*該技術在2020年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及苯并氮雜-N-乙酸衍生物及其鹽和生物不穩定的酯的應用，其中苯并氮雜-N-乙酸衍生物在氮原子的α位置含有氧代基，且在3-位置上被1-(羧烷基)-環戊基-羰基-氨基殘基取代，特別用于預防和/或治療大的哺乳動物而且特別是人體的心臟損傷并且用于生產適用于所述預防和/治療的藥物，其中心臟損傷是由氧化毒性，特別是心臟中毒劑量的藥物或化學品引起的。通常地，本專利技術還涉及在使用具有氧化毒性，和特別是心臟毒性副作用的藥物的治療期間，應用所述苯并氮雜-N-乙酸衍生物進行輔助治療。本專利技術優選涉及預防和治療在抑制細胞的化學療法期間可能發生的心臟損傷，特別是心肌損傷。眾所周知，在惡性腫瘤的化學療法中，所使用的細胞抑制劑作為不受歡迎的副作用，可能具有心臟毒性的性質。因此，在抑制細胞的化學療法期間還使用一些抗菌素，由于它們共同的毒性，這些抗菌素不能用于治療細菌感染。從類鏈霉素中分離的蒽環型藥就是其中的一個例子，該蒽環型藥可看成是細胞抑制劑領域的重要的新進展。然而，由于或多或少的強烈的、顯著的心臟毒性，蒽環型藥的臨床應用受到限制。心臟毒性與所使用的總劑量相關聯且常常是不可逆的。與這些抗菌素抑制細胞的效果相同，心臟損傷可能至少部分歸因于其膜效應，通過所述效應，抗菌素在細胞膜組成部分上的結合，可提高細胞膜可流動性和膜可滲透性。此外，作為進一步的理由，還要考慮氧化損傷。典型地，在抑制細胞的療法中，所使用的抗菌素是蒽環型藥柔紅霉素及其前藥鹽酸佐柔比星、阿霉素(亞德里亞霉素)和表柔吡星，也可以是合成的抗菌素米托蒽醌。在氮原子的α位置含有氧代基，且在3-位置上被1-(羧烷基)-環戊基-羰基-氨基殘基取代的苯并氮雜-N-乙酸衍生物，及其鹽和生物不穩定的酯屬于德國專利申請DE19510566的保護范圍，該申請公開了苯并氮雜-、苯并氧氮雜-和苯并硫氮雜-N-乙酸衍生物，它們在氮原子的α位置含有氧代基，且在3-位置上被1-(羧烷基)-環戊基-羰基-氨基殘基取代，且對心臟具有NEP-抑制劑的作用。可根據DE19510566公開的方法制備本專利技術所使用的苯并氮雜-N-乙酸化合物。本專利技術的目的是提供一種新藥物制劑用于預防和/或治療與使用心臟中毒劑量的藥物或化學品相關聯而發生的心臟損傷。根據本專利技術，通式I的化合物 其中R1代表苯基低級烷基，其中苯環可被低級烷基、低級烷氧基或鹵素取代，或代表萘基低級烷基，R2是氫或一種構成生物不穩定酯的基團，和R3是氫或一種構成生物不穩定酯的基團，和式I的酸形成的生理相容的鹽被用于制造藥物制劑，該藥物制劑在大的哺乳動物和人體中，用于預防和/或治療心臟中毒劑量的藥物，特別是細胞抑制劑，優選有效抑制細胞的抗菌素，或化學品所引起的心臟損傷，特別是心肌損傷。此外，上述通式I的化合物及式I的酸形成的生理相容的鹽用于制造藥物制劑，該藥物制劑在對大的哺乳動物和人使用具有氧化細胞毒性，特別是氧化心臟毒性副作用的藥物的治療中，用于輔助治療。若在式I的化合物中取代基是或含有低級烷基或烷氧基，則它們可以是直鏈或支鏈和特別是含有1-4，優選1-2個碳原子，其中優選甲基或甲氧基。若其中取代基含有鹵素，則特別合適的是氟、氯或溴，優選氟或氯。殘基R1中低級鏈烷基可含有1-4，優選1-2個碳原子。特別地，R1可以是任選地取代的苯乙基，其可被一個或多個鹵素、低級烷氧基或低級烷基取代，或者是萘乙基。通式I的化合物是任選酯化的二元羧酸衍生物。根據應用形式的不同，可以是生物不穩定的單酯，特別是其中R2是一種構成生物不穩定酯的基團和R3是氫的化合物，或者優選二元羧酸，因為它特別適于靜脈內應用。作為構成生物不穩定酯的基團R2和R3，合適的有低級烷基，任選地在苯環上被低級烷基或鍵合在2個相鄰碳原子上的低級亞烷基鏈取代的苯基或苯基低級烷基，或在二氧戊環上可被低級烷基取代的二氧戊環甲基，或氧甲基上可被低級烷基取代的C2-C6烷酰基氧甲基。此外，若構成生物不穩定酯的基團R2或R3是低級烷基，則該低級烷基可以是一個具有1-4，優選2個碳原子的優選未支化的烷基。如果構成生物不穩定酯的基團是可取代的苯基低級烷基，則其亞烷基鏈可含有1-3，優選1個碳原子。如果苯環被低級亞烷基鏈取代，則所述低級亞烷基鏈可含有3-4，特別是3個碳原子。苯基、芐基或二氫化茚基特別適合作為含苯基的取代基R2和/或R3。如果R2和/或R3是可取代的烷酰基氧甲基，則其烷酰基氧基可含有2-6，優選3-5個碳原子，優選具有支鏈，例如可以是新戊酰基氧甲基殘基(＝叔丁基羰基氧甲基殘基)。作為由式I的二元羧酸或單酯形成的生理相容的鹽，合適的有其堿金屬、堿土金屬或銨鹽，例如鈉鹽或鉀鹽或生理相容的、藥理上呈中性的有機胺如二乙胺或叔丁基胺的鹽。式I的化合物含有2個手性碳原子，即環骨架的3-位置上帶有酰胺側鏈的碳原子和帶有殘基R1的酰胺側鏈的碳原子。因此，該化合物可以以多種光學活性異構體形式或者以外消旋物形式存在。本專利技術不僅可使用外消旋的混合物，而且可使用式I的異構純的化合物。令人驚奇地發現，本專利技術所使用的式I的化合物及其酸的生理相容的鹽除了具有事先已知的NEP-抑制性外，還具有抑制因心臟毒性物質(活性物質，化學品)所引起的心臟損傷，特別是衰退和改變的進程(重建)，如心肌的肥大和纖維化的能力，從而對抗心臟毒性物質，對心臟產生保護作用。因此，對于心臟毒性物質所引起的心臟損傷，式I的化合物及其酸形成的生理相容的鹽具有預防或減少損傷的作用，從而在大的哺乳動物和人體中產生抗心臟毒性的效果。式I的化合物，包括其酸所形成的鹽及其生物不穩定的酯在內，適用于預防和/或治療由心臟中毒劑量的藥物或不同種類的化學品引起的心臟損傷，特別是心肌損傷。對心臟損傷負責的物質如藥物可以以不同種類存在，如惡性腫瘤的治療中所使用的細胞抑制劑，特別是有效抑制細胞的抗菌素。此外，在這方面可發現，本專利技術所使用的式I的化合物還普遍具有抗氧化性，由于具有這些性質，從而可產生有利地保護細胞，特別是保護心臟的效果，因此，在對大的哺乳動物和人體使用具有氧化細胞毒性，特別是具有氧化心臟毒性副作用的藥物的治療中，本專利技術所使用的化合物用于輔助治療。在分別用亞德里亞霉素誘導的心肌病的家兔和大鼠體內進行藥理實驗來證明本專利技術所使用的式I的化合物所具有的抗心臟毒性，即預防心臟毒性物質所引起的心臟損傷或損傷的降低效果以及抗氧化作用。通過測量在家兔體內與對亞德里亞霉素誘導的心臟衰退和改變的進程(重建)的抑制和降低有關的物質效果以及通過測量在大鼠體內化合物的抗氧化活性得到證據。測試方法說明A)用起始體重為2.1±0.2kg的兩種性別的家兔進行測試。將這些動物分成三組1.未治療的動物(＝對照動物，n＝20)；2.亞德里亞霉素治療的動物(+用安慰劑替代測試物質，n＝8)；3.亞德里亞霉素和測試物質治療的動物(n＝8)。作為測試物質，本專利技術所使用的式I的物質的代表例是(3S，2’)-3-{1-[2’-(乙氧羰基)-4’-苯基-丁基]-環戊烷-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸。第2和3組每周靜脈內給藥2次亞德里亞霉素，每次1mg/kg，共4周。第3組用亞德里亞霉素誘導心肌病的家兔每天口服測試物質(30mg/kg體重)4周，用亞德本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通式Ⅰ的化合物和式Ⅰ的酸的生理相容的鹽的應用 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］代表苯基低級烷基，其中苯環可被低級烷基、低級烷氧基或鹵素取代，或代表萘基低級烷基， Ｒ↑［２］是氫或一種構成生物不穩定酯的基團，和 Ｒ↑［３］是氫或一種構成生物不穩定酯的基團， 用于制造藥物制劑，該藥物制劑在大的哺乳動物和人體中，用于預防和／或治療由心臟中毒劑量的藥物，特別是細胞抑制劑，優選有效抑制細胞的抗菌素或化學品所引起的心臟損傷，特別是心肌損傷。

【技術特征摘要】
DE 1999-7-13 19932555.31.通式I的化合物和式I的酸的生理相容的鹽的應用 其中R1代表苯基低級烷基，其中苯環可被低級烷基、低級烷氧基或鹵素取代，或代表萘基低級烷基R2是氫或一種構成生物不穩定酯的基團，和R3是氫或一種構成生物不穩定酯的基團，用于制造藥物制劑，該藥物制劑在大的哺乳動物和人體中，用于預防和/或治療由心臟中毒劑量的藥物，特別是細胞抑制劑，優選有效抑制細胞的抗菌素或化學品所引起的心臟損傷，特別是心肌損傷。2.權利要求1中定義的通式1化合物和通式I的酸的生理相容的鹽的應用，用于制造藥物制劑，該藥物制劑在對大的哺乳動物和人使用具有氧化細胞毒性，特別是氧化心臟毒副作用的藥物的治療中，用于輔助治療。3.權利要求1或2中通式I的化合物的應用，其中R2和/或R3是構成生物不穩定的酯的基團。4.上述權利要求之一中通式I的化合物的應用，其中構成生物不穩定的酯的基團是低級烷基，或是任選地在苯環上被低級烷基或鍵合在2個相鄰碳原子上的低級亞烷基鏈取代的苯基或苯基低級烷基，特別是苯基、芐基或二氫化茚基，或是任選地在二氧戊環上被低級烷基取代的二氧戊環甲基，特別是(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基，或是任選地在氧甲基上被低級烷基取代的C2-C6烷酰基氧甲基。5.上述權利要求之一中通式I的化合物的應用，其中R2是一種構成生物不穩定酯的基團和R3是氫。6.權利要求4的化合物的應用，其中使用(3S，2’R)-3-{1-[2’-(乙氧羰基)-4’-苯基-丁基]-環戊烷-1-羰基...

【專利技術屬性】
技術研發人員：Z羅茲薩，JG帕普，D索馬赫恩，H瓦爾德克，
申請(專利權)人：索爾瓦藥物有限公司，
類型：發明
國別省市：DE[德國]