本發(fā)明專利技術(shù)提供了可防止ＰＥＧ－α干擾素綴合物在凍干過程中和之后損失和破壞的制劑。本發(fā)明專利技術(shù)的制劑可防止ＰＥＧ－α干擾素綴合物在凍干過程中的損失和降解以及在隨后的儲存過程中的降解。本發(fā)明專利技術(shù)的制劑適合于防止ＰＥＧ－α干擾素綴合物的各種類型的降解，包括但不限于生物活性的喪失和綴合程度和／或性質(zhì)的改變。在本發(fā)明專利技術(shù)制劑中得到保護(hù)的優(yōu)選的ＰＥＧ－α干擾素綴合物是α干擾素－２ｂ－聚乙二醇（１２，０００）綴合物。（*該技術(shù)在2019年保護(hù)過期，可自由使用*）
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及用于使PEG-α干擾素綴合物在凍干過程中和之后保持穩(wěn)定的制劑及其制備方法和用途。
技術(shù)介紹
各種天然和重組蛋白質(zhì)具有藥物用途。一旦將它們純化、分離并配成藥品，則可以將它們經(jīng)非腸道途徑進(jìn)行給藥，而用于不同的醫(yī)療適應(yīng)癥。然而，非腸道途徑給予的蛋白質(zhì)可以是免疫原性的、可以是相對不溶于水的且可以具有較短的藥理半衰期。因此，難以使所述的蛋白質(zhì)在患者體內(nèi)達(dá)到有治療作用的血藥濃度。通過將所述的蛋白質(zhì)與諸如聚乙二醇的聚合物綴合可以克服這些難題。Davis等在美國專利4，179，337中公開了將聚乙二醇(PEG)與蛋白質(zhì)諸如酶和胰島素綴合以獲得具有低于原始蛋白質(zhì)的免疫原性作用并仍可保持其基本比例的藥理活性的綴合物的技術(shù)方案。Veronese等(《實用生物化學(xué)和生物技術(shù)》(Applied Biochem.and Biotech.)11141-152，1985)公開了用氯甲酸苯酯使聚乙二醇活化以修飾核糖核酸酶和超氧物歧化酶的技術(shù)方案。Katre等在美國專利4，766，106和4，917，888中還公開了通過聚合物綴合使蛋白質(zhì)增溶的技術(shù)方案。同樣，可以將PEG和其它聚合物與重組蛋白質(zhì)綴合以便降低免疫原性并提高半衰期。參見Nitecki等在美國專利4，902，502；Enzon在國際專利申請PCT/US 90/02133；Nishimura等在歐洲專利申請154，316和Tomasi在國際專利申請PCT/US85/02572中所述。例如，公知α干擾素-2b可有效地治療疾病情況諸如腎細(xì)胞癌、與AIDS相關(guān)的卡波西肉瘤、慢性和急性乙型肝炎、慢性和急性非甲、非乙/丙型肝炎和丙型肝炎。提高α干擾素-2b的藥理半衰期會改善對這些疾病的治療。盡管制備蛋白質(zhì)-聚合物的綴合物是有益的，但是不能將它們進(jìn)行實際應(yīng)用，除非可以在制備過程中和提供保健者的分配過程中將它們儲存延長的時間期限。然而，某些蛋白質(zhì)-聚合物的綴合物甚至在冷凍溶液中也會快速變質(zhì)。凍干法(也稱冷凍干燥)是一種可以以克服這種缺陷的形式提供藥物的方法。凍干法是一種將水在組合物被冷凍后從其中升華的方法。在這種方法中，可以將在一段時間期限內(nèi)在水溶液中相對不穩(wěn)定的藥物和生物制劑以一種方便加工的液態(tài)形式放入劑量容器、不使用加熱破壞的方式干燥并以干態(tài)形式儲存延長的期限。由于在各劑量中活性物質(zhì)的總質(zhì)量較低，所以包括蛋白質(zhì)-聚合物的綴合物在內(nèi)的大多數(shù)藥物和生物制劑的配制需要附加組分以在凍干過程中保護(hù)活性組分。例如，作為低濃度水溶液裝入劑量容器中的藥物可以受到真空凍干過程中物理性損耗的影響并吸附在所述容器上。凍干制劑經(jīng)常含有可增加固體物質(zhì)的量的填充組分以及可使活性成分免受破壞的冷凍保護(hù)劑、溶解保護(hù)劑(lyoprotectant)和其它穩(wěn)定劑。然而，保護(hù)給定類型藥物的特定制劑必須以實驗為基礎(chǔ)來確定。存在一種對適于使蛋白質(zhì)-聚合物的綴合物、且特別是PEG-α干擾素綴合物免受凍干過程中破壞的制劑的需求。這類制劑應(yīng)使PEG-干擾素α-聚合物的綴合物在延長時間期限內(nèi)維持其生物活性、物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。專利技術(shù)概括本專利技術(shù)提供了在凍干過程中和之后使得PEG-α干擾素綴合物保持穩(wěn)定的制劑。在一個實施方案中，本專利技術(shù)提供了包括PEG-干擾素綴合物、緩沖劑、穩(wěn)定劑和冷凍保護(hù)劑的的含水制劑。本專利技術(shù)還涉及用于制備穩(wěn)定的含水制劑溶液的方法，所述的含水制劑溶液包括將緩沖劑、穩(wěn)定劑、冷凍保護(hù)劑和溶劑與有效量的PEG-α干擾素綴合物混合。在本專利技術(shù)方法的優(yōu)選方面中，制備該制劑并維持該制劑基本上不含溶解的氧氣，并且將上述制劑液面上部空間的惰性氣體維持在按體積計氧氣的值低于約4％。本專利技術(shù)并不限于用于所述溶液成分的特殊化學(xué)物質(zhì)。然而，在一個優(yōu)選的實施方案中，緩沖劑是磷酸鈉；穩(wěn)定劑是聚(氧-1，2-乙二基)衍生物；冷凍保護(hù)劑是蔗糖且溶劑是水。在這樣一個實施方案中，磷酸鈉可以包括混有磷酸一鈉二水合物的無水磷酸二鈉。本專利技術(shù)沒有將本專利技術(shù)制劑中的成分的濃度進(jìn)行限定。在一個實施方案中，PEG-α干擾素綴合物的濃度優(yōu)選為0.03-2.0mgα干擾素/ml；當(dāng)磷酸鈉的濃度優(yōu)選為0.005-0.1M時，聚(氧-1，2-乙二基)衍生物的濃度優(yōu)選為0.01-1.0mg/ml且蔗糖的濃度優(yōu)選為20-100mg/ml。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，PEG-α干擾素綴合物的質(zhì)量為0.1mg的α干擾素；磷酸二鈉的質(zhì)量為0.75mg；磷酸一鈉二水合物的質(zhì)量為0.75mg；蔗糖的質(zhì)量為40mg；聚(氧-1，2-乙二基)衍生物的質(zhì)量為0.05mg且水的體積為0.5ml。另一方面，成分的比例按重量計為0.08％的作為α干擾素的質(zhì)量測定的所述PEG-α干擾素綴合物、3.6％的磷酸鈉、0.12％的聚(氧-1，2-乙二基)衍生物和96.2％的蔗糖。盡管本專利技術(shù)并不限于特定的PEG-α干擾素綴合物，但是在一個實施方案中，PEG-α干擾素綴合物包括與單一干擾素分子綴合的單一PEG分子。在這樣一個實施方案中，所述的α干擾素分子可以選自下列物質(zhì)組成的組α干擾素-2a、α干擾素-2b、α干擾素-2c和共有干擾素。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的干擾素分子是α干擾素-2b。同樣，盡管本專利技術(shù)并不限于特定的PEG分子，但是在一個實施方案中，所述的聚乙二醇是PEG12000。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，用尿烷鍵使所述的α干擾素-2b分子與所述的PEG12000分子連接。盡管沒有對特殊的特征進(jìn)行限定，但是當(dāng)將單一α干擾素分子與單一聚合物分子連接時，本專利技術(shù)涉及所得PEG-α干擾素綴合物可以包括位置異構(gòu)物的混合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的位置異構(gòu)物之一是在α干擾素-2b分子的組氨酸殘基上與PEG12000分子連接的α干擾素-2b分子。本專利技術(shù)還涉及一種凍干的方法，該方法包括凍干上述制劑以生成凍干粉末的步驟。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的方法進(jìn)一步包括用水或其它含水稀釋劑諸如含芐醇的抑菌注射用水再溶解所述凍干粉末，以便生成再溶解的溶液的步驟(注射用抑菌水，AbbottLaboratories，Abbott Park，IL)。本專利技術(shù)還涉及通過凍干上述制劑而生產(chǎn)的凍干粉。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的凍干粉末包括按重量計0.08％的所達(dá)PEG-α干擾素綴合物、3.6％的所述磷酸鈉、0.12％的所述聚(氧-1，2-乙二基)衍生物和96.2％的所述蔗糖。同樣，本專利技術(shù)還涉及包括裝有有效量這類凍干粉的注射器或小瓶在內(nèi)的制品。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的制品進(jìn)一步包括一定量體積的用于再溶解所述粉末的水。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，將所述粉末用抑菌水再溶解。在另外一個優(yōu)選的實施方案中，用和在凍干過程中從凍干溶液中除去的相同體積的水再溶解所述的凍干粉。本專利技術(shù)還涉及用于治療動物體內(nèi)疾病的方法。在一個實施方案中，該方法包括將再溶解的溶液引入患病動物體內(nèi)的步驟。在一個實施方案中，所述動物是人。在一個實施方案中，所述人感染了肝炎病毒諸如丙型肝炎病毒。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述人患有癌癥。專利技術(shù)詳述“PEG-α干擾素綴合物”是以共價鍵方式與PEG分子連接的α干擾素分子。在優(yōu)選的實施方案中，本專利技術(shù)的PEG-α干擾素綴合物包括α干擾素-2a(Roferon，Hoffman LaRoche，Nutley，NJ)、α干擾素本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
一種含水制劑，它包括ＰＥＧ－α干擾素綴合物、緩沖劑、穩(wěn)定劑、冷凍保護(hù)劑和溶劑。
【技術(shù)特征摘要】
US 1998-3-26 09/048,9071．一種含水制劑，它包括PEG-α干擾素綴合物、緩沖劑、穩(wěn)定劑、冷凍保護(hù)劑和溶劑。2．權(quán)利要求1的制劑，其中所述的緩沖劑是磷酸鈉；所述的穩(wěn)定劑是聚(氧-1，2-乙二基)衍生物；所述的冷凍保護(hù)劑是蔗糖且所述的溶劑是水。3．權(quán)利要求2的制劑，其中所述的磷酸鈉包括無水磷酸二鈉和磷酸一鈉二水合物。4．權(quán)利要求2的制劑，其中所述的PEG-α干擾素綴合物的濃度為0.03-2.0mgα干擾素/ml；所述的磷酸鈉的濃度為0.005-0.1M；所述的聚(氧-1，2-乙二基)衍生物的濃度為0.01-1.0mg/ml；且所述的蔗糖的濃度為20-100mg/ml。5．權(quán)利要求3的制劑，其中所述的PEG-α干擾素綴合物的質(zhì)量為0.1mg的α干擾素；所述的無水磷酸二鈉的質(zhì)量為0.75mg；所述的磷酸一鈉二水合物的質(zhì)量為0.75mg；所述的蔗糖的質(zhì)量為40mg；所述的聚(氧-1，2-乙二基)衍生物的質(zhì)量為0.05mg且所述的水的體積為0.5ml。6．權(quán)利要求5的制劑，其中所述的PEG-α干擾素綴合物包括與單一α干擾素分子綴合的單一PEG分子。7．權(quán)利要求6的制劑，其中所述的α干擾素分子選自下列物質(zhì)組成的組α干擾素-2a、α干擾素-2b、α干擾素-2c和共有干擾素。8．權(quán)利要求7的制劑，其中所述的聚乙二醇是PEG1200...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：DF克蘭，
申請(專利權(quán))人：先靈公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]
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