帕羅西汀組合物制造技術

將帕羅西汀吸附在載體上，以形成用于填充膠囊或形成片劑的可自由流動粉末；并用于治療抑郁癥。（*該技術在2019年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物活性化合物的新制劑，尤其是帕羅西汀新制劑。US-A-3912743和US-A-4007196中描述了具有抗抑郁和抗帕金森氏病特性的藥物產品。在其中所公開的化合物當中，特別重要的化合物是帕羅西汀，即4-(4’-氟苯基)-3-(3’，4’-亞甲二氧基苯氧基甲基)哌啶的(-)反式異構體。在文獻中，帕羅西汀通常是以酸加成鹽、尤其是鹽酸鹽形式分離到的。帕羅西汀已被批準以鹽酸鹽形式在人中使用，并且已被建議用于治療和預防特別是抑郁癥、強迫觀念與行為性障礙(OCD)以及恐慌癥。文獻中已描述過作為結晶半水合物(參見Beecham Group的EP-A-0223403)和各種無水結晶(參見SmithKline Beecham的WO96／24595)形式的鹽酸帕羅西汀。迄今為止，帕羅西汀游離堿已經作為油狀物在文獻中公開過，該游離堿本身還沒有被考慮用于治療，更易于純化和加工成劑型的結晶形式一直是優選的。本專利技術是基于下述發現完成的，即當吸附到固體載體上或被固體載體吸收時，帕羅西汀例如帕羅西汀游離堿能有利地配制成藥物組合物。本專利技術提供了藥物組合物，其中包含吸附到可藥用固體載體上或被可藥用固體載體吸收的帕羅西汀或其可藥用衍生物，本專利技術還提供了所述組合物作為治療劑的應用或在生產藥物中的應用。通過本專利技術，可獲得在治療中可直接使用(例如通過直接壓制成片劑)或與其它混合組分一起使用的可自由流動粉末。用于實施本專利技術的帕羅西汀優選為帕羅西汀游離堿，但是也可以是其可藥用衍生物例如鹽、尤其是鹽酸鹽。通過將帕羅西汀溶液與合適的吸附或吸收材料混合，并將溶劑蒸發、例如通過噴霧干燥將溶劑蒸發，可方便地獲得本專利技術組合物。合適的溶劑有甲苯、乙醇、丙酮、丙-2-醇、或乙酸乙酯、或任意其它適當溶劑或溶劑混合物，溶液中帕羅西汀濃度為1-20％、更優選為1-4％。或者，可將通過把溶劑從溶液中除去而獲得的油狀物與固體吸附或吸收材料混合。選作帕羅西汀載體的材料通常為適于形成片劑或作為明膠膠囊填充材料的賦形劑，例如環糊精(β和／或γ環糊精)、多孔硅酸鹽、淀粉、乳糖或磷酸鈣、二氧化硅、山梨醇、麥芽糖糊精、微晶纖維素或纖維素粉末、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣、碳酸鈣、高嶺土、硅酸鎂鋁。此外，可溶性賦形劑例如硬脂酸鎂可形成部分溶液相。還具有味道掩飾作用的載體例如離子交換樹脂是有利的。帕羅西汀游離堿溶液可通過將堿例如三乙胺加到結晶帕羅西汀鹽、尤其是鹽酸鹽或乙酸鹽的溶液中來制得。或者該溶液可通過將非晶形鹽酸帕羅西汀、或無水結晶或水合形式的鹽酸帕羅西汀的溶液堿化而制得。US 4007196的實施例2中描述了帕羅西汀游離堿及其馬來酸鹽的制備。其乙酸鹽也可用作原料。EP-A-0223403中描述了形成鹽的方法。此外，可通過將堿例如氫氧化鉀加到N-保護的帕羅西汀化合物例如N-苯氧基羰基帕羅西汀的溶液中來制得帕羅西汀游離堿溶液或油狀物。在配制包含吸附到固體載體上或被固體載體吸收的帕羅西汀的本專利技術組合物時，可使用或不使用用于片劑形成或用作膠囊填充粉末的常規賦形劑。將帕羅西汀的用量調節為在單位劑量中含有治療有效量的帕羅西汀。單位劑量優選含有10-100mg帕羅西汀(按帕羅西汀游離堿計)。帕羅西汀在單位劑量中的含量更優選為10mg、20mg、30mg、40mg或50mg。單位劑量中帕羅西汀的含量最優選為20mg。本專利技術帕羅西汀產品的治療應用包括治療酒精中毒、焦慮癥、抑郁癥、強迫觀念與行為性障礙、恐慌癥、慢性疼痛、肥胖、老年性癡呆、偏頭痛、食欲過盛、厭食癥、社交恐怖癥、經前期綜合征(PMS)、青春期抑郁癥、拔毛發癖、精神抑郁癥和藥物濫用，這些病癥在下文中稱為“病癥”。因此，本專利技術還提供了用于治療或預防所述病癥的藥物組合物，其中包含吸附在固體載體上或被固體載體吸收的帕羅西汀或其可藥用衍生物，和任選含有的至少一種其它可藥用賦形劑；吸附在固體載體上或被固體載體吸收的帕羅西汀或其可藥用衍生物在制備用于治療或預防所述病癥的藥物中的應用；和治療所述病癥的方法，其包括將治療或預防有效量的吸附在固體載體上或被固體載體吸收的帕羅西汀或其可藥用衍生物對患有一種或多種所述病癥的患者給藥。通過下述實施例舉例說明本專利技術。實施例1制備含有帕羅西汀游離堿的片劑預混物在鍵控成粒機中以240r．p．m．的攪拌速度和3000r．p．m．的葉輪推進速度將磷酸氫二鈣二水合物(408g)、羥丙基甲基纖維素(25g)和羥乙酸淀粉鈉(25g)的混合物混合3分鐘。以約4ml／分鐘的速度用13．5分鐘加入純化水(57ml)，同時將鍵控成粒機的攪拌速度設置為240r．p．m．、葉輪推進速度設置為1500r．p．m．。將該混合物繼續攪拌1分鐘，把所得顆粒在熱空氣箱中于50℃干燥3小時。將一部分上述制得的顆粒(50g)加到帕羅西汀游離堿(2．0g)的丙-2-醇(50ml)溶液中，把所得漿狀物在攪拌下于50℃真空干燥。該產物適于直接壓制成含有10、20、或30mg帕羅西汀的片劑。實施例2制備固體負載形式的帕羅西汀游離堿將N-苯氧基羰基帕羅西汀(50．0g)、氫氧化鉀(45．0g)和甲苯(750ml)的攪拌混合物在氮氣氛下加熱回流3小時。將該混合物冷卻至室溫后，加入蒸餾水(500ml)，將該混合物攪拌30分鐘。分離有機層，用硫酸鎂干燥，濃縮至總體積為85ml。將甲苯(100ml)加到帕羅西汀游離胺甲苯溶液(0．43g／ml)的等分試樣(2．4ml)中，向該溶液中加入硅藻土(25．0g)，并將該混合物攪拌5分鐘。把溶劑減壓除去(55℃水浴)，獲得了負載在硅藻土上的帕羅西汀游離胺，為可自由流動粉狀固體(26．0g)。該產物可與其它賦形劑混合并壓制成片，或者直接裝到膠囊殼中，以制得含有治療劑量帕羅西汀的產品。實施例3將鹽酸帕羅西汀溶液噴霧干燥到懸浮載體材料上將無水鹽酸帕羅西汀(60g)溶于無水乙醇(725ml)，用麥芽糖糊精DE4-6(506g)將該澄清溶液漿化。將該均勻懸浮液在NiroMobile Minor(TM)閉合循環噴霧干燥器中噴霧干燥，其中使用氮氣作為工藝氣體，旋轉霧化器輪以27000r．p．m．的轉速旋轉(或者可使用并流或噴泉式雙流噴嘴)，入口溫度為96-104℃，出口溫度為44-50℃，進料速度為4．1kg／小時。獲得了平均粒徑為84微米的白色可自由流動產物(490g)。實施例4制備含有鹽酸帕羅西汀的片劑預混物在鍵控成粒機中以240r．p．m．的攪拌速度和3000r．p．m．的葉輪推進速度將磷酸氫二鈣二水合物(408g)、羥丙基甲基纖維素(25g)和羥乙酸淀粉鈉(25g)的混合物混合3分鐘。以約4ml／分鐘的速度用13．5分鐘加入純化水(57ml)，同時將鍵控成粒機的攪拌速度設置為240r．p．m．、葉輪推進速度設置為1500r．p．m．。將該混合物繼續攪拌1分鐘，把所得顆粒在熱空氣箱中于50℃干燥3小時。將鹽酸帕羅西汀半水合物(2．0g)的乙醇(100ml)溶液加到上述制得的顆粒(50g)中，把所得漿狀物在50℃真空干燥。實施例5制備含有鹽酸帕羅西汀的片劑預混物將鹽酸帕羅西汀半水合物(2．0g)的乙醇(150ml)溶液加到硅藻土(50g)中，攪拌混合物，把所得漿狀物在50℃真空干燥，獲得了適于用作片劑或膠囊制劑組分本文檔來自技高網...

【技術保護點】
吸附在固體載體上或被固體載體吸收的帕羅西汀或其可藥用衍生物。

【技術特征摘要】
GB 1998-3-24 9806312.61．吸附在固體載體上或被固體載體吸收的帕羅西汀或其可藥用衍生物。2．含有吸附在固體載體上或被固體載體吸收的帕羅西汀或其可藥用衍生物的藥物組合物。3．吸附在固體載體上或被固體載體吸收的帕羅西汀或其可藥用衍生物在制備用于治療抑郁癥的藥物中的用途。4．治療抑郁癥的方法，包括將有效量的吸附在固體載體上或被固體載體吸收的帕羅西汀或其可藥用衍生...

【專利技術屬性】
技術研發人員：AS克賴格，N瓦德，
申請(專利權)人：史密絲克萊恩比徹姆有限公司，
類型：發明
國別省市：GB[英國]