制備可吸收微粒的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及制備被包覆被結(jié)合微粒的方法，所述微粒持續(xù)地釋放含有一種或多種肽、一種或多種蛋白或它們的混合物的配合物，該配合物固定在具有可吸收聚合物包衣的可吸收聚合物微粒上，其中所述方法包括將被結(jié)合微粒霧化為一種分散體。（*該技術(shù)在2019年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及制備被包覆被結(jié)合微粒的方法，所述微粒持續(xù)地釋放一種或多種肽、一種或多種蛋白或它們的混合物的配合物，該配合物固定在具有可吸收包覆用聚合物的可吸收聚合物微粒上。用本專利技術(shù)的方法制備的這種微粒配合物含有一種或多種肽和/或一種或多種蛋白，它們每個(gè)分子有至少一個(gè)氨基和/或至少一個(gè)羧基；固態(tài)可吸收聚酯微粒，它具有足夠量的表面和次表面(subsurface)羧基或氨基以結(jié)合上述一種或多種肽和/或一種或多種蛋白，使固定化的這些一種或多種肽和/或一種或多種蛋白占微粒配合物總重量的0.1-30％，所述微粒配合物被可吸收包覆用聚合物單個(gè)地或成組地包覆以控制這些固定化的一種或多種肽和/或一種或多種蛋白的釋放。
技術(shù)介紹
已經(jīng)開發(fā)、試驗(yàn)和使用了很多藥物傳遞體系用于藥物組合物的體內(nèi)受控釋放。例如，已經(jīng)使用了聚酯類如聚(DL-乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(ε-己內(nèi)酯)和各種其它共聚物來釋放生物活性分子如孕酮；它們呈現(xiàn)為微囊、薄膜或小棒的形式(M.Chasin和R.Langer編輯，“作為藥物傳遞體系的可生物降解聚合物”，Dekker,NY 1990)。這些聚合物/治療劑組合物一旦植入體內(nèi)，如通過皮下或肌內(nèi)，治療劑在一特定時(shí)間段釋放。這類生物相容的可生物降解聚合物體系被設(shè)計(jì)成允許被俘獲的治療劑從聚合物基質(zhì)中擴(kuò)散出來。一旦治療劑釋放出來，聚合物基質(zhì)在體內(nèi)降解，避免了將植入體外科取出。雖然對(duì)導(dǎo)致聚合物基質(zhì)降解的因素不甚了解，但據(jù)信聚酯的這種降解可以由酯鍵對(duì)聚合物成分的非-酶自動(dòng)催化水解的可及性進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如，Deluca(EPO公開0467389A2)描述了疏水性可生物降解聚合物與蛋白或多肽之間的物理相互作用。所形成的這種組合物是治療劑與疏水聚合物的混合體，在植入受治療者后，疏水聚合物支持治療劑從基質(zhì)中擴(kuò)散釋放出來。Hutchinson(美國專利US4767628)通過在聚合物裝置中的均勻分散作用控制治療劑的釋放。據(jù)它公開，這種制劑裝置通過交疊的兩個(gè)階段提供受控的連續(xù)釋放第一，依賴于藥物從制劑表面浸出的散播；第二，通過由聚合物的降解產(chǎn)生的含水通道的釋放。其它原位形成的可生物降解植入體和形成它們的方法在Dunn等人的美國專利US5278201(‘201專利)和美國專利US5077049(‘049專利)中有描述。Dunn等人的專利公開了用于協(xié)助在牙周袋的牙周組織的康復(fù)和用于延緩上皮細(xì)胞沿牙根表面的遷移的方法。‘049專利公開的方法涉及在鄰近牙齒表面放置原位形成的可生物降解的障壁。這種障壁是多微孔的，含有一定尺寸的孔并能夠包容生物活性劑。這種障壁的形成是通過將一種可生物降解聚合物的液體溶液，如可與水溶混的熱塑性可水-凝結(jié)的聚(d1-丙交酯-共-乙交酯)、非毒性有機(jī)溶劑如N-甲基吡咯烷酮(即達(dá)到約為50％的一般聚合物濃度)放置在牙周袋中得到的。所述有機(jī)溶劑消散在牙周液中而可生物降解的水中可凝結(jié)的聚合物原位形成固體可生物降解植入體。溶劑的消散在固體可生物降解植入體內(nèi)形成孔，用以促進(jìn)細(xì)胞向內(nèi)生長。‘859專利類似地公開了同樣特征的方法，該方法涉及由可生物降解、可固化熱固性預(yù)聚合物、固化劑和水溶性材料如鹽、糖和水溶性聚合物的液體混合物形成可生物降解的障壁。所述可固化熱固性預(yù)聚合物被描述為以丙烯酸-酯為終端的可吸收的聚合物。此外，在文獻(xiàn)中公開了將生物活性化合物受控分配到各處的若干體系。例如，F(xiàn)ujioka等人的美國專利US 5011692公開了帶有含藥聚合物材料層的進(jìn)行持續(xù)脈沖式釋放的藥物制劑。聚合物材料層僅含有微量藥物或不含藥物。整個(gè)表面沿著與層平面垂直的方向伸延并且被水不溶性聚合物材料包覆。這種類型的脈沖式釋放的藥物制劑適合在皮下植入。Chesterfield等人的美國專利US5366756描述了多孔的可生物吸收的外科植入體材料的制備方法。該方法包括提供一定量的可生物吸收植入體材料的顆粒，和用至少一種生長因子包覆可生物吸收植入體材料的顆粒。所述植入體也可以含有抗菌劑。Yamhira等人的美國專利US5385738公開了一種持續(xù)式釋放注射體系，該體系含有在用于注射的黏性溶劑(如植物油、聚乙二醇、聚丙二醇、硅氧烷油和中等級(jí)長鏈脂肪酸甘油三酯)中的粉末懸浮液，所述粉末含有活性成分和藥用可生物降解載體(如蛋白、多糖和合成高分子化合物，優(yōu)選膠原、不全膠原、明膠和它們的混合物)。在該藥物制劑中的活性成分是以下述的狀態(tài)加入到可生物降解載體中的(ⅰ)活性成分以化學(xué)方式與載體基質(zhì)結(jié)合；(ⅱ)活性成分通過分子間相互作用與載體結(jié)合；或(ⅲ)活性成分以物理方式包埋在載體基質(zhì)內(nèi)。此外，在文獻(xiàn)中先前所描述的那些體系，如Dunn等人(美國專利US4938763)中所描述的那些中，公開了通過一種聚合物在有機(jī)溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮的溶液中的凝結(jié)在活體中原位形成可生物降解、多微孔的、固體植入體。不過，溶劑的使用，包括低分子量有機(jī)溶劑的使用，易于使所用溶液從植入處遷移，從而導(dǎo)致活體組織的損傷，包括細(xì)胞脫水和壞死。溶劑大量流失會(huì)導(dǎo)致凝結(jié)物皺縮并與周圍組織脫離。美國專利US5612052描述了典型地由含羧基的聚酯鏈構(gòu)成的陽離子交換性微粒，其中堿性生物活性劑固定在所述聚酯鏈上，用以提供在可吸收成膠(gel-forming)液態(tài)聚酯內(nèi)的受控釋放體系。美國專利US5612052的內(nèi)容引入本文作為參考。與堿性多肽離子地共軛的羧酸本體，在現(xiàn)有技術(shù)中已有記述，如美國專利US5672659和美國專利US5665702所述。不過，這些配合物是可溶性化學(xué)實(shí)體，通過單個(gè)的堿成分和羧酸成分在它們各自的溶液中的分子間反應(yīng)形成，生成定義明確的離子-軛合物，成為具有新物理化學(xué)性質(zhì)的化學(xué)實(shí)體。本專利技術(shù)的描述本專利技術(shù)涉及一種方法(方法A)，即，用于制備被包覆被結(jié)合的一個(gè)微粒或多個(gè)微粒的方法，其中被包覆被結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)微粒含有被結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)微粒和一種可吸收的包覆用聚合物，其中所述被結(jié)合的一個(gè)微粒或多個(gè)微粒含有可吸收的雜鏈聚合物芯和固定在上述可吸收雜鏈聚合物芯上的一種或多種肽、一種或多種蛋白或它們的混合物，每種肽獨(dú)立地選自促生長激素釋放肽(GHRP)、促黃體素釋放激素(LHRH)、促生長素抑制素、鈴蟾肽、促胃液素釋放肽(GRP)、降鈣素、緩激肽、galanin、促黑激素(MSH)、促生長激素釋放因子(GRF)、淀粉不溶素、速激肽、腸促胰液肽、甲狀旁腺激素(PTH)、腦啡肽(enkaphelin)、內(nèi)皮縮血管肽、促降鈣素基因釋放肽(CGRP)、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)、高血糖素、神經(jīng)降壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、肽YY(PYY)、促高血糖素釋放肽(GLP)、血管活性腸肽(VIP)、垂體腺苷酸環(huán)化酶活化肽(PACAP)、胃動(dòng)素、物質(zhì)P、神經(jīng)肽Y(NPY)、TSH和它們的類似物、片段或它們的可藥用的鹽；其中每種蛋白獨(dú)立地選自生長激素、紅細(xì)胞生成素、粒性白細(xì)胞集落刺激因子、粒性白細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和干擾素；上述方法包括以下步驟制取一種分散體，該分散體含有在可吸收包覆用聚合物的溶液中的被結(jié)合固體微粒，所述分散體通過將上述被結(jié)合固體微粒勻化并同時(shí)將之分散到一種可吸收包覆用聚合物溶液中來制取；和通過霧化探頭將上述分散體在一種介質(zhì)中霧化，其中上述探頭的工作超聲頻率范圍是12-36本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
制備被包覆被結(jié)合的一個(gè)微粒或多個(gè)微粒的方法，其中所述被包覆被結(jié)合的一個(gè)微粒或多個(gè)微粒含有被結(jié)合的一個(gè)微粒或多個(gè)微粒和可吸收的包覆用聚合物，其中被結(jié)合的一個(gè)微粒或多個(gè)微粒含有可吸收的雜鏈聚合物芯和一種或多種肽、一種或多種蛋白或它們的混合物 ，該混合物固定在上述可吸收的雜鏈聚合物芯上，每種肽獨(dú)立地選自促生長激素釋放肽（ＧＨＲＰ）、促黃體素釋放激素（ＬＨＲＨ）、促生長素抑制素、鈴蟾肽、促胃液素釋放肽（ＧＲＰ）、降鈣素、緩激肽、ｇａｌａｎｉｎ、促黑素（ＭＳＨ）、促生長激素釋放因子（ＧＲＦ）、淀粉不溶素、速激肽、腸促胰液肽、甲狀旁腺激素（ＰＴＨ）、腦啡肽、內(nèi)皮縮血管肽、促降鈣素基因釋放肽（ＣＧＲＰ）、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（ＰＴＨｒＰ）、高血糖素、神經(jīng)降壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素（ＡＣＴＨ）、肽ＹＹ（ＰＹＹ）、促高血糖素釋放肽（ＧＬＰ）、血管活性腸肽（ＶＩＰ）、垂體腺苷酸環(huán)化酶活化肽（ＰＡＣＡＰ）、胃動(dòng)素、物質(zhì)Ｐ、神經(jīng)肽Ｙ（ＮＰＹ）、ＴＳＨ和它們的類似物、片段或它們的可藥用的鹽；其中每種蛋白獨(dú)立地選自生長激素、紅細(xì)胞生成素、粒性白細(xì)胞集落刺激因子、粒性白細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子和干擾素；上述方法包括以下步驟：通過將被結(jié)合固體微粒勻化并同時(shí)將之分散到一種可吸收包覆用聚合物溶液中來制取一種分散體，該分散體含有在可吸收包覆用聚合物的溶液中的上述被結(jié)合固體微粒；和通過霧化探頭將 上述分散體在一種介質(zhì)中霧化，其中所述探頭的工作超聲頻率范圍是１２－３６ｋＨｚ，這里的介質(zhì)是上述可吸收包覆用聚合物的非溶劑，流速約為１－１５毫升／分鐘。...

【技術(shù)特征摘要】
IE 1998-1-29 9800541．制備被包覆被結(jié)合的一個(gè)微粒或多個(gè)微粒的方法，其中所述被包覆被結(jié)合的一個(gè)微粒或多個(gè)微粒含有被結(jié)合的一個(gè)微粒或多個(gè)微粒和可吸收的包覆用聚合物，其中被結(jié)合的一個(gè)微粒或多個(gè)微粒含有可吸收的雜鏈聚合物芯和一種或多種肽、一種或多種蛋白或它們的混合物，該混合物固定在上述可吸收的雜鏈聚合物芯上，每種肽獨(dú)立地選自促生長激素釋放肽(GHRP)、促黃體素釋放激素(LHRH)、促生長素抑制素、鈴蟾肽、促胃液素釋放肽(GRP)、降鈣素、緩激肽、galanin、促黑素(MSH)、促生長激素釋放因子(GRF)、淀粉不溶素、速激肽、腸促胰液肽、甲狀旁腺激素(PTH)、腦啡肽、內(nèi)皮縮血管肽、促降鈣素基因釋放肽(CGRP)、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)、高血糖素、神經(jīng)降壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、肽YY(PYY)、促高血糖素釋放肽(GLP)、血管活性腸肽(VIP)、垂體腺苷酸環(huán)化酶活化肽(PACAP)、胃動(dòng)素、物質(zhì)P、神經(jīng)肽Y(NPY)、TSH和它們的類似物、片段或它們的可藥用的鹽；其中每種蛋白獨(dú)立地選自生長激素、紅細(xì)胞生成素、粒性白細(xì)胞集落刺激因子、粒性白細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和干擾素；上述方法包括以下步驟通過將被結(jié)合固體微粒勻化并同時(shí)將之分散到一種可吸收包覆用聚合物溶液中來制取一種分散體，該分散體含有在可吸收包覆用聚合物的溶液中的上述被結(jié)合固體微粒；和通過霧化探頭將上述分散體在一種介質(zhì)中霧化，其中所述探頭的工作超聲頻率范圍是12-36kHz，這里的介質(zhì)是上述可吸收包覆用聚合物的非溶劑，流速約為1-15毫升/分鐘。2．權(quán)利要求1的方法，其中所述介質(zhì)包括異丙醇和乙醇。3．權(quán)利要求2的方法，其中所述可吸收聚合物的溶液含有約5％-30％的可吸收聚合物，并且所述介質(zhì)的溫度為從室溫至約-80℃。4．權(quán)利要求1的方法，其中所述被結(jié)合微粒中的一種肽或多種肽、一種蛋白或多種蛋白或它們的混合物占該被結(jié)合微粒總重量的0.1％-30％。5．權(quán)利要求4的方法，其中可吸收聚合物芯含有羥乙酸酯單元和檸檬酸殘基，其中羥乙酸酯單元與檸...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：托馬斯恰蘭洛克曼，
申請(專利權(quán))人：基納頓有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：IE[愛爾蘭]