二萜衍生物以及包含該衍生物的消炎鎮(zhèn)痛藥制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種從朝鮮五加提取的并且如化學(xué)式（１）表示的組分制備的二萜衍生物。（*該技術(shù)在2019年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及二萜衍生物以及包含該衍生物的消炎鎮(zhèn)痛藥。更具體而言，本專利技術(shù)涉及由朝鮮五加(Acanthopanax Koreanum)中提取的成分制得的二萜衍生物，并用以下化學(xué)式Ⅰ表示 其中R1和R2分別代表氫或羥基，或者它們形成環(huán)中的雙鍵，R3代表乙烯基、羥乙基、甲氧基乙基、乙酰氧基乙基、甲氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基甲氧基乙基、甲氧基亞氨基乙基或異噁唑啉基(isoxazolinyl)，R4代表羥甲基、羧基、羧甲基、羧基乙烯基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基丁二烯基、羧基烯丙基、羧基均烯丙基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、羥基氨甲酰基、咔唑酰基(carbazoyl)、N-對碘苯磺酰基氨甲酰基甲基、N-對碘苯磺酰基氨甲酰基乙基、N-對碘苯磺酰基氨甲酰基丁二烯基或N-甲磺酰基氨甲酰基乙基；以及包含該衍生物的消炎鎮(zhèn)痛藥
技術(shù)介紹
朝鮮五加是一種自然生長在韓國濟(jì)州島(Cheju-do)上的特殊產(chǎn)物。其是屬于日本當(dāng)歸樹科的落葉灌木，而且限制從濟(jì)州道帶出該樹木。在中醫(yī)領(lǐng)域中自古就已知該樹的皮和根的皮對于骨和肌肉疼痛具有有效的鎮(zhèn)痛作用。人們已經(jīng)用朝鮮五加的樹皮和根皮釀酒，并用該酒治療神經(jīng)痛、麻痹、高血壓和風(fēng)濕病。近來，本專利技術(shù)的專利技術(shù)者發(fā)現(xiàn)，從朝鮮五加的根皮和樹皮中提取的二萜成分中的(-)-海松-9(11),15-二烯-4-羧酸以及由其合成的新型衍生物可抑制其中將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PGE2(炎癥介導(dǎo)劑)的階段，并由此具有優(yōu)異的消炎作用，而該發(fā)現(xiàn)已申請了專利(韓國專利第112194號(hào))。專利技術(shù)公開本專利技術(shù)的專利技術(shù)者為發(fā)現(xiàn)優(yōu)異的PGE2(前列腺素E2)生成抑制劑進(jìn)行了不懈而深入的研究，其結(jié)果是另外研制出具有更優(yōu)異的消炎作用的化合物，并由此完成了本專利技術(shù)。本專利技術(shù)的目的是提供化學(xué)式Ⅰ所代表的二萜衍生物。本專利技術(shù)的另一個(gè)目的是提供包含化學(xué)式Ⅰ所代表的二萜衍生物的消炎鎮(zhèn)痛藥。本專利技術(shù)涉及化學(xué)式Ⅰ所代表的二萜衍生物以及包含該衍生物的消炎鎮(zhèn)痛藥 其中R1、R2、R3和R4如上所定義。化學(xué)式Ⅰ的化合物是由朝鮮五加中提取的成分制得的，以下將詳細(xì)描述制備方法。首先，將朝鮮五加的根皮和樹皮切碎，然后在水浴中用醇熱提取所述碎塊，接著過濾提取液。濃縮經(jīng)合并的醇提取液的濾液后，添加水，并用乙醚提取該混合物。濃縮醚提取液至干，殘留物在硅膠柱色譜上進(jìn)行分離，其中乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫劑，由此制得作為主要餾分化學(xué)式2的(-)-海松-9(11),15-二烯-4-羧酸(R4=COOH)。在以下化學(xué)式2-48的化合物的描述中，括號(hào)中的R1-R4的定義用于顯示化學(xué)式2-48中的取代基R1-R4相對于化學(xué)式1如何特征性地進(jìn)行變化。 化學(xué)式2的化合物進(jìn)行如反應(yīng)路線1-7所示的化學(xué)反應(yīng)，以形成各種衍生物。合成路線1 如合成路線1所示，化學(xué)式2的天然二萜(R4=COOH)被還原，然后使用四丙基過釕酸銨、PDC、PCC或Swern氧化進(jìn)行氧化，以得到化學(xué)式3的混合物(R4=CHO)。如此制得的化學(xué)式3化合物的醛基化合物進(jìn)行Wittig反應(yīng)，其中使用在四氫呋喃中的三乙基膦酰基乙酸根陰離子，以在化學(xué)式6的化合物中得到雙鍵。在甲醇中用鎂還原共軛酯的雙鍵，或者直接用氫氧化鋰水解，得到化學(xué)式7的化合物(R4=CH2CH2COOH)或者化學(xué)式8的化合物(R4=CHCHCOOH)。使用甲氧基甲基正膦由Wittig反應(yīng)得到的化學(xué)式4的化合物(R4=CHCHOCH3)在丙酮中用對甲苯磺酸水解，形成醛，該醛在水和乙醇中用氧化銀氧化，得到化學(xué)式5的化合物(R4=CH2COOH)。本專利技術(shù)的羰基衍生物可按如下所示的反應(yīng)路線2或3來制備。合成路線2 如合成路線2所示，化學(xué)式2的天然二萜(R4=COOH)直接與草酰氯或亞硫酰氯在苯中反應(yīng)，形成化學(xué)式9的化合物(R4=COCl)，該化合物在乙酸乙酯中與氨水或甲胺水溶液反應(yīng)，在苯中與鹽酸羥胺反應(yīng)，或者在無水乙醚中與肼一水合物反應(yīng)，分別形成化學(xué)式10的化合物(R4=CONH2)、化學(xué)式11的化合物(R4=CONHCH3)、化學(xué)式12的化合物(R4=CONHNH3、咔唑酰基)和化學(xué)式13的化合物(R4=CONHOH)。類似地，化學(xué)式9的酰氯基團(tuán)在吡啶中與三甲基甲硅烷基乙醇反應(yīng)，形成化學(xué)式14的化合物(R4=COOCH2CH2TMS)，其中羧基被保護(hù)，然后該化合物再于四氫呋喃中與2當(dāng)量的甲硼烷-二甲硫反應(yīng)，并在二甲基甲酰胺中用四丁基氟化銨脫保護(hù)，形成化學(xué)式15的化合物(R1=OH、R2=H、R3=CH2CH2OH、R4=CO2H)。或者，其中羧基被保護(hù)的化學(xué)式14的化合物(R4=COOCH2CH2TMS)在四氫呋喃中使用氧化腈進(jìn)行另外的環(huán)合反應(yīng)，該氧化腈是由N-氯琥珀酰亞胺和乙醛肟得到的，然后用四丁基氟化銨脫保護(hù)，形成化學(xué)式16的化合物(R1、R4=雙鍵，R4=異噁唑啉基)。合成路線3 如上述反應(yīng)路線3所示，化學(xué)式2的天然二萜(R4=COOH)在四氫呋喃中與正丁基鋰反應(yīng)，得到羧酸鹽，該羧酸鹽再用1當(dāng)量的甲硼烷-二甲硫復(fù)合物(BH3-SMe2)還原，形成化學(xué)式17的目標(biāo)化合物(R3=CH2CH2OH)，而不會(huì)對羧基產(chǎn)生任何影響。如此得到的化學(xué)式17的化合物在接觸中被還原，形成化學(xué)式18的化合物(R1=H2、R2=H、R3=CH2CH2OH)。合成路線4 如上述反應(yīng)路線4所示，化學(xué)式19的化合物(R4=CH2CHO)是如反應(yīng)路線1所示通過水解化學(xué)式4的化合物而得到的，該化合物的醛基在甲苯中進(jìn)行Wittig反應(yīng)，形成雙鍵。共軛酯直接用氫氧化鋰水解，或者在甲醇中用鎂還原并水解，形成化學(xué)式21的化合物(R4=CH2CHCHCOOH)或者化學(xué)式23的化合物(R4=CH2CH2CH2COOH)。合成路線5 如上述反應(yīng)路線5所示，在反應(yīng)路線2中制得的化學(xué)式6的化合物(R4=CHCHCO2Et)的共軛酯基被還原，然后用四丙基過釕酸銨氧化，形成化學(xué)式24的化合物(R4=CHCHCHO)。該醛用三乙基膦酰基乙酸酯陰離子在四氫呋喃中進(jìn)行Wittig反應(yīng)，形成二烯，該二烯用氫氧化鋰水解，制得化學(xué)式25的化合物(R4=CHCHCHCHCO2H)。或者，化學(xué)式6的化合物(R4=CHCHCO2Et)的共軛酯基在甲醇中與鎂反應(yīng)以還原雙鍵，并與二異丁基氫化鋁反應(yīng)以還原酯基，然后用四丙基過釕酸銨氧化，形成化學(xué)式27的化合物(R4=CH2CH2CHO)。如此制得的化學(xué)式27的化合物的醛基用三乙基膦酰基乙酸酯陰離子在四氫呋喃中進(jìn)行Wittig反應(yīng)以得到雙鍵，然后共軛酯的雙鍵直接用氫氧化鋰水解，或者在甲醇中用鎂還原并水解，形成化學(xué)式29的化合物(R4=CH2CH2CHCHCOOH、羧基均烯丙基)或者化學(xué)式31的化合物(R4=CH2CH2CH2CH2COOH)。本專利技術(shù)的對碘苯磺酰基氨甲酰基衍生物可如以下的反應(yīng)路線6所示制備。合成路線6 化學(xué)式5、7或25的化合物的羧基在苯中直接與草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)，形成酰氯，其再與對碘苯磺酰酰胺陰離子或者甲磺酰胺陰離子在四氫呋喃中反應(yīng)，后兩種化合物是通過用氫化鈉處理對碘苯磺酰胺或甲磺酰胺而制得的，分別形成化學(xué)式32的化合物(R4=CH2CONHSO2PhI、對碘苯磺酰基氨甲酰基甲基)、化學(xué)式33的化合物(R4=CH2CH2CONHSO2PhI、對碘苯磺酰基氨甲酰基乙基)、本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種用以下化學(xué)式Ⅰ表示的二萜衍生物： ＊＊＊ １ 其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分別代表氫或羥基，或者它們形成環(huán)中的雙鍵，Ｒ↓［３］代表乙烯基、羥乙基、甲氧基乙基、乙酰氧基乙基、甲氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基甲氧基乙基、甲氧基亞氨基乙基或異＊唑啉基，Ｒ↓［４］代表羥甲基、羧基、羧甲基、羧基乙烯基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基丁二烯基、羧基烯丙基、羧基均烯丙基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、羥基氨甲酰基、咔唑酰基、Ｎ－對碘苯磺酰基氨甲酰基甲基、Ｎ－對碘苯磺酰基氨甲酰基乙基、Ｎ－對碘苯磺酰基氨甲酰基丁二烯基或Ｎ－甲磺酰基氨甲酰基乙基。

【技術(shù)特征摘要】
KR 1998-1-26 1998/24411．一種用以下化學(xué)式Ⅰ表示的二萜衍生物， 其中R1和R2分別代表氫或羥基，或者它們形成環(huán)中的雙鍵，R3代表乙烯基、羥乙基、甲氧基乙基、乙酰氧基乙基、甲氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基甲氧基乙基、甲氧基亞氨基乙基或異噁唑啉基，R4代表羥甲基、羧...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：徐永鉅，崔永勛，李惠敬，金榮鎬，樸炯燮，
申請(專利權(quán))人：新韓制藥有限公司，徐永鉅，
類型：發(fā)明
國別省市：KR[韓國]