靶向傳遞生物活性劑的基于聚合物的藥物組合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了用于將生物活性劑傳遞給哺乳動(dòng)物的聚合構(gòu)建物，其中包括第一種聚合基質(zhì)；在該聚合基質(zhì)內(nèi)的生物活性劑；和與生物活性劑化學(xué)結(jié)合的第二種聚合物，所述第二種聚合物包括氨基酸共聚物，其中第二種聚合物以能有效地減少該生物活性劑在傳遞到所需部位前從聚合構(gòu)建物中漏出的量存在。（*該技術(shù)在2018年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)通常涉及用于傳遞生物活性劑的聚合物構(gòu)建物。本專利技術(shù)尤其涉及用于傳遞生物胺的聚合物構(gòu)建物及其藥物組合物、以及用其治療疾病的方法。相關(guān)技術(shù)現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)記載了多種生物活性劑的聚合物制劑及其制備方法。美國專利3773919、3991776、4076779、4093709、4118470、4131648、4138344、4293539和4675189特別公開了用于封裝藥物和藥劑的生物相容的、生物可降解聚合物如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、乙醇酸和乳酸的共聚物、聚(O-羥基羧酸)、聚內(nèi)酯、聚縮醛、聚原酸酯和聚原碳酸酯的制備及應(yīng)用。這些聚合物通過機(jī)械封裝活性組分，然后通過聚合物的溶解或降解控制活性成分的釋放。《聚合物通訊》(Polymer Letters)，18，293(1980)描述了由二乙烯基醚和多元醇形成的某些縮聚物。聚合物已被證明是成功的緩釋藥物的傳遞器具；然而，增強(qiáng)儲(chǔ)存期間的穩(wěn)定性和完整性以及增加靶向特異性將有利于其作用，而增加靶向特異性將增加所封裝藥物的治療指數(shù)。上述專利的公開物和出版物以及涉及本說明書的其它專利公開物和出版物在此特意引入以作參考。專利技術(shù)簡述本專利技術(shù)的目的是提供用于改善封裝在聚合物載體中的生物活性劑、例如生物胺的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和傳遞效率的方法。因此，本專利技術(shù)提供了用于把生物活性劑傳遞至宿主的聚合構(gòu)建物，包括第一種和基本的聚合基質(zhì)，在第一種聚合基質(zhì)內(nèi)的生物活性劑，和與生物活性劑化學(xué)結(jié)合的第二種聚合物組分，其中第二種聚合物以能有效地減少該生物活性劑從聚合物載體中漏出的量存在。聚合構(gòu)建物選擇性地進(jìn)一步包括與其表面相連的、用于指引該構(gòu)建物到達(dá)預(yù)定位點(diǎn)的靶向部分。第二種聚合組分可選擇性地與第一種聚合基質(zhì)共聚或否則與其結(jié)合。本專利技術(shù)還提供了聚合構(gòu)建物與可藥用賦形劑的藥用組合物，以及用該組合物治療哺乳動(dòng)物疾病的方法。特別優(yōu)選的是，用血清素或血清素激動(dòng)劑治療對生物胺反應(yīng)的疾病、尤其是治療II型糖尿病。專利技術(shù)詳述從廣義上說， 本專利技術(shù)提供了用于把生物活性劑傳遞至宿主的聚合構(gòu)建物，包括第一種和基本的聚合基質(zhì)，在第一種聚合基質(zhì)內(nèi)的生物活性劑，和與生物活性劑化學(xué)結(jié)合的第二種聚合物組分，其中第二種聚合物以能有效地減少該生物活性劑從聚合物載體中漏出的量存在。聚合構(gòu)建物選擇性地進(jìn)一步包括與其表面相連的、用于指引該構(gòu)建物到達(dá)預(yù)定位點(diǎn)的靶向部分。第二種聚合組分可選擇性地與第一種聚合基質(zhì)共聚或否則與其結(jié)合。本說明書所用的具體的生物活性劑并不是對本專利技術(shù)的范圍加以任何限制，只要活性劑能夠封裝在或包陷在聚合基質(zhì)中且其固有的生物活性并不顯著降低，那么就能用于本專利技術(shù)。第一種聚合基質(zhì)可以是但不限于聚(丙交酯/乙交酯)共聚物(PLGA)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(O-羥基羧酸)、聚內(nèi)酯、聚縮醛、聚原酸酯、聚原碳酸酯、聚氨基酸、脫乙酰殼多糖谷氨酸酯、聚丙烯酸、聚二乙烯基二醇、白蛋白、聚碳酸酯、聚胺、聚羥基丁酸、硬葡聚糖(scleroglucans)、聚氧丙烯-聚氧乙烯、聚半乳糖醛酸(部分酯化)和黃原膠。在本專利技術(shù)的一些實(shí)施方案中，這些基本聚合物可結(jié)合一起使用。第二種聚合物組分包括具有負(fù)電荷官能團(tuán)的聚合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二種聚合物組分包括負(fù)載有凈負(fù)電荷的聚氨基酸。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二種聚合物組分包括聚賴氨酸與其它氨基酸或化合物的共聚物。本專利技術(shù)聚合構(gòu)建物可選擇性地使用一種以上的錨合性輔助聚合組分。另一方面，本專利技術(shù)包括制備聚合構(gòu)建物的方法，包括將第一種可生物相容的聚合物、第二種聚賴氨酸-聚(谷氨酸/天冬氨酸)的共聚物、生物胺、和靶向部分混合在一起，由此，所述第一種和第二種聚合物形成了含生物胺和靶向部分的復(fù)合聚合載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，生物活性劑包括生物胺和作用于血清素受體以引發(fā)肝葡萄糖儲(chǔ)存反應(yīng)的自體有效物質(zhì)，其中生物胺包括擬交感神經(jīng)胺，即天然兒茶酚胺和模擬其作用的藥物。參見Goodman和Gilman，《治療藥理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)第9版.MacmillanPublishing Co.(1995)。生物胺的實(shí)例包括但不限于L-β-3，4-二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)、3-(2-氨基乙基)-5-羥基吲哚(5-羥色胺或血清素)、2-(4-咪唑基)乙胺(組胺)、4-[1-羥基-2-(甲基氨基)乙基]-1，2-苯二酚(腎上腺素)、1-[3，4-二羥基苯基]-2-氨基乙醇(去甲腎上腺素)、γ-氨基正丁酸、乙酰膽堿和氨基酸。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，生物胺是血清素、血清素類似物、或血清素激動(dòng)劑。本說明書所用術(shù)語“血清素類似物”和“血清素激動(dòng)劑”是指能模擬血清素活性的化合物，尤其是作用于其相互作用被二甲麥角新堿阻滯的肝細(xì)胞5-HT受體的化合物。連在聚合構(gòu)建物表面上的靶向分子引導(dǎo)聚合構(gòu)建物到達(dá)適當(dāng)受體、例如肝膽管受體。這些定向肝膽受體的靶分子可選自取代的亞氨基二乙酸、乙二胺N，N-二乙酸(EDDA)的N’-取代衍生物、肝膽染料、肝膽造影劑、膽汁鹽、肝膽硫醇配合物、和肝膽胺配合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一種聚合基質(zhì)選自聚合物，例如聚賴氨酸、聚(丙交酯/乙交酯)、脫乙酰殼多糖谷氨酸酯、聚丙烯酸、聚二乙烯基二醇、白蛋白、聚碳酸酯、聚胺、聚羥基丁酸、硬葡聚糖(scleroglucans)、聚氧丙烯-聚氧丙烯、聚半乳糖醛酸(部分酯化)和黃原膠，第二種聚合組分是聚賴氨酸和聚(谷氨酸/天冬氨酸)的共聚物。本專利技術(shù)聚合構(gòu)建物和藥物組合物能用于治療對包括擬交感神經(jīng)胺在內(nèi)的生物胺和自體有效物質(zhì)反應(yīng)的疾病。這些疾病可包括，例如高血壓、休克、心力衰竭、心律失常、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、過敏癥和糖尿病。因此，本專利技術(shù)提供了治療哺乳動(dòng)物疾病的方法，包括將治療有效量的生物胺在藥物組合物中對哺乳動(dòng)物給藥，其中藥物組合物包含含有生物胺的聚合構(gòu)建物和第二種的聚賴氨酸與聚(谷氨酸/天冬氨酸)的共聚物。本專利技術(shù)尤其適用于傳遞生物胺，其中生物胺作為有效的神經(jīng)遞質(zhì)應(yīng)當(dāng)緊密地螯合在聚合構(gòu)建物內(nèi)以減少或基本上消除與不是該構(gòu)建物所定向的器官或組織受體的相互作用。生物胺神經(jīng)遞質(zhì)是水溶性的，并有極性化學(xué)官能度。季胺，例如腎上腺素和乙酰膽堿在很寬的PH范圍內(nèi)都攜帶正電荷，其它生物胺神經(jīng)遞質(zhì)是伯胺，它們只在生理PH和生理PH以下才攜帶正電荷。因?yàn)樯锇繁憩F(xiàn)出由攜帶正電荷的季胺基團(tuán)或在生理PH下攜帶正電荷的伯胺基團(tuán)所導(dǎo)致的顯著極性，所以它們具有不同尋常的水活性。因此生物胺難以停留在聚合構(gòu)建物內(nèi)，使得其儲(chǔ)存穩(wěn)定性很差、具有潛在毒性、以及給藥后會(huì)發(fā)生泄漏。生物胺能與不是治療疾病而必需要作用的、不同類型細(xì)胞上的多種受體相互作用。這些細(xì)胞尤其包括神經(jīng)元、血小板、肥大細(xì)胞、和腸嗜鉻細(xì)胞。這種情況可用激素和神經(jīng)遞質(zhì)血清素來舉例說明。在早期研究，例如US 4761287所述研究中記載，為了適當(dāng)?shù)刂委煼且葝u素糖尿病(II型糖尿病)，需要用靶向脂質(zhì)體構(gòu)建物將血清素傳遞到肝臟的肝細(xì)胞中。該激素傳遞后與胰島素一起給肝臟發(fā)信號以將血糖作為糖原儲(chǔ)存起來。這種作用使循環(huán)系統(tǒng)中高葡萄糖水平下降，并減輕了體內(nèi)其它組織和器官暴露于高葡萄糖水平的程度。如果該激素從其載體中漏出，就難以將準(zhǔn)確劑量的該激素傳遞到肝臟中，使用該靶向傳遞系統(tǒng)的初衷就受到影響。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本專利技術(shù)涉及生本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
用于將生物活性劑傳遞給哺乳動(dòng)物的聚合構(gòu)建物，其中包括：ａ）第一種聚合基質(zhì)；ｂ）在該聚合基質(zhì)內(nèi)的生物活性劑；和ｃ）與生物活性劑化學(xué)結(jié)合的第二種聚合物，所述第二種聚合物是氨基酸共聚物，其中第二種聚合物以能有效地減少該生物活性劑在傳遞 到所需部位前從聚合構(gòu)建物中漏出的量存在。

【技術(shù)特征摘要】
US 1997-7-25 60/053,7291.用于將生物活性劑傳遞給哺乳動(dòng)物的聚合構(gòu)建物，其中包括a)第一種聚合基質(zhì)；b)在該聚合基質(zhì)內(nèi)的生物活性劑；和c)與生物活性劑化學(xué)結(jié)合的第二種聚合物，所述第二種聚合物是氨基酸共聚物，其中第二種聚合物以能有效地減少該生物活性劑在傳遞到所需部位前從聚合構(gòu)建物中漏出的量存在。2.權(quán)利要求1的聚合構(gòu)建物，其中還包括與至少第一種或第二種聚合物之一種結(jié)合的靶向部分。3.權(quán)利要求1的聚合構(gòu)建物，其中所述第一種聚合組分選自共聚(丙交酯/乙交酯)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚羥基羧酸、聚內(nèi)酯、聚縮醛、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚氨基酸、脫乙酰殼多糖谷氨酸酯、聚丙烯酸酯、聚二乙烯基二醇、白蛋白、聚胺、聚羥基丁酸、硬葡聚糖(scleroglucans)、聚氧化烯、聚半乳糖醛酸(部分酯化)和黃原膠。4.權(quán)利要求1的聚合構(gòu)建物，其中所述第二種聚合物是賴氨酸與其它氨基酸的共聚物。5.權(quán)利要求1的聚合構(gòu)建物，其中所述生物活性劑包括生物胺。6.權(quán)利要求5的聚合構(gòu)建物，其中所述生物胺包括擬交感神經(jīng)胺或自體有效物質(zhì)。7.權(quán)利要求6的聚合構(gòu)建物，其中所述生物胺選自L-β-3，4-二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)、3-(2-氨基乙基)-5-羥基吲哚(5-羥色胺或血清素)、2-(4-咪唑基)乙胺(組胺)、4-[1-羥基-2-(甲基氨基)乙基]-1，2-苯二酚(腎上腺素)、1-[3，4-二羥基苯基]-2-氨基乙醇(去甲腎上腺素)、γ-氨基正丁酸、乙酰膽堿、血清素激動(dòng)劑和氨基酸。8.權(quán)利要求7的聚合構(gòu)建物，其中所述生物胺是血清素或血清素激動(dòng)劑。9.權(quán)利要求2的聚合構(gòu)建物，其中所述靶向分子包括肝膽定向分子。10.權(quán)利要求9的聚合構(gòu)建物，其中所述肝膽定向分子選自取代的亞氨基二乙酸、乙二胺N，N-二乙酸(EDDA)的N’-取代衍生物、肝膽染料、肝膽造影劑、膽汁鹽、肝膽硫醇配合物、和肝膽胺配合物。11.權(quán)利要求10的聚合構(gòu)建物，其中所述肝膽定向分子是N-(2，6-二異丙基苯基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、N-(2，6-二乙基苯基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、N-(2，6-二甲基苯基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、N-(4-異丙基苯基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、N-(4-丁基苯基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、N-(2，3-二甲基苯基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、N-(3-丁基苯基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、N-(2-丁基苯基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、N-(4-叔丁基苯基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、N-(3-丁氧基苯基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、N-(2-己氧基苯基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、N-(4-己氧基苯基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸；偶氮取代的亞氨基二乙酸、亞氨基二羧基甲基-2-萘酮、酞配位酮、N-(5-孕烯-3-β-醇-2-酰基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、3a7a12a三羥基-24-降膽醇戊基-23-亞氨基二乙酸、N-(3-溴-2，4，6-三甲基苯基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、苯并咪唑甲基亞氨基二乙酸、N-(3-氰基-4，5-二甲基-2-吡咯基氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、乙二胺-N，N-雙(2-羥基-5-溴苯基)乙酸乙酯、N’-酰基乙二胺-N，N-二乙酸和N’-磺酰基乙二胺-N，N-二乙酸；N’-乙酰基EDDA、N’-苯甲酰基EDDA、N’-(對甲苯磺酰基)EDDA、N’-(對叔丁基苯甲酰基)EDDA、N’-(苯...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：JR勞，WB格霍，
申請(專利權(quán))人：SDG有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]