化合物制造技術

本申請提供了新的式（Ⅰ）化合物及其光學異構體，外消旋體和藥學上可接受的鹽，其中Ｒ↑［１］表示２－噻吩環或３－噻吩環和Ｒ↑［２］表示Ｃ１到４烷基；其制備方法，含有它們的組合物和它們在治療中的用途。該化合物為氧化氮合酶神經元同種型的選擇性抑制劑。（*該技術在2018年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及新的脒衍生物，它們的制備方法，含有它們的組合物以及它們在治療中的用途。
技術介紹
氧化氮是在哺乳動物細胞中通過特殊的氧化氮合酶(NOSs)作用由L-精氨酸產生的。這些酶分成不同的兩類-組成NOS(cNOS)和誘導NOS(iNOS)。目前已經發現兩種組成NOS和一種誘導NOS。組成NOS中，內皮酶(ecNOS)與平滑肌松弛和血壓及血流控制有關。而神經元酶(ncNOS)作為神經遞質似乎與各種生物功能如大腦局部缺血的控制有關。誘導NOS似乎與炎癥的發病機理有關。因此，有意控制這些酶可能在很寬的范圍內治療各種疾病。文獻中已報道了各種結構的用作NOS抑制劑的化合物，并要求保護其治療用途。參見，例如，WO95/09619(The Wellcome Foundation)和WO/95/11231(G.D.Searle)。WO95/05363和WO96/01817中，申請人公開了脒衍生物NOS抑制劑，它對神經元酶ncNOS具有某些選擇性抑制作用。我們現在公開一類在WO96/01817的一般范圍內，但WO96/01817并未特別地列舉的脒化合物。這些化合物顯示令人驚奇的優越性質并作為本申請的主體。
技術實現思路
根據本專利技術，我們提供式(I)化合物及其光學異構體及外消旋體和藥學上可接受的鹽 其中R1表示2-噻吩環或3-噻吩環；和R2表示C1到4烷基。優選的R1表示2-噻吩基。特別優選的本專利技術化合物包括N-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亞胺酰胺；N-(2-異丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亞胺酰胺；N-(2-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亞胺酰胺；N-(2-丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亞胺酰胺；N-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)-3-噻吩甲酰亞胺酰胺；及其藥學上可接受的鹽。更特別優選的本專利技術化合物為N-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亞胺酰胺；及其藥學上可接受的鹽。除非另外指出，本中請中的術語“C1到4烷基”指具有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。這樣的基團的例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基和叔丁基。本專利技術包括鹽形式的式(I)化合物，特別是酸加成鹽。合適的鹽包括與有機或無機酸形成的鹽。這樣的酸加成鹽一般為藥學上可接受的鹽，盡管非藥學上可接受的鹽可用于所需化合物的制備和純化。因此，優選的鹽包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸或苯磺酸形成的鹽。根據本專利技術，我們進一步提供了一種式(I)化合物及其光學異構體及外消旋體或藥學上可接受的鹽的制備方法，其中包括(a)通過式(II)化合物 其中R2定義如上，與式(III)化合物或其酸加成鹽 其中R1定義如上，L為離去基團，反應，制備式(I)化合物；(b)通過式(IV)化合物 其中R2定義如上，HA為一種酸，與式(V)化合物R1-≡N(V)其中R1定義如上；反應，制備式(I)化合物；(c)通過相應的式(VI)化合物 其中R1定義如上，與式(VII)化合物R2-L(VII)其中R2表示C1到4烷基和L是離去基團，反應，制備式(I)化合物；或(d)通過式(VI)化合物與甲醛和甲酸反應制備其中R2表示甲基的式(I)化合物；如果需要或必要，可將所得到的式(I)化合物或其另外的鹽，轉化成其藥學上可接受的鹽，反過來，如果需要，也可將所得到的式(I)化合物轉化成其光學異構體。方法(a)中，通過在合適的溶劑，例如N-甲基-2-吡咯烷酮或低級鏈烷醇如乙醇，異丙醇或叔丁醇中，在室溫到溶劑回流溫度的溫度下，攪拌反應混合物，可進行反應。反應時間主要取決于溶劑和離去基團的性質，可多至48小時，但一般為1-24小時。合適的L表示的離去基團包括硫代烷基，磺酰基，三氟甲磺酰基，鹵素，烷基醇，芳基醇和甲苯磺酰基，其他基團如“‘Advanced OrganicChemistry’，J.March(1985)3rd Edition，on page315”所示，為本領域已知的基團。方法(b)中，反應優選地在合適的溶劑存在下，在兩種混合物的混合物的回流溫度下進行數小時，為了使縮合容易進行，反應溫度要足夠高，但過高時所得的脒會分解。反應溫度可在室溫到約250℃之間變化，盡管反應進行的優選溫度為約100℃到200℃。我們發現鄰二氯苯為特別合適的溶劑。還發現加入4-二甲基氨基吡啶作為催化劑是有用的。冷卻時，形成兩相，可潷析溶劑，加入堿水溶液進行后處理。另外地，可將反應試劑溶于溶劑，真空蒸發溶劑，加入水后處理反應混合物。HA酸可為有機酸或無機酸，例如，鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，乳酸，琥珀酸，富馬酸，蘋果酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸或甲磺酸。我們優選的HA為鹽酸。方法(c)中，反應在標準條件下進行，例如，在惰性溶劑如DMF中，在堿性條件下，在合適的溫度(一般為室溫)下，使兩個化合物反應，反應時間多至72小時或直到反應完全。我們常發現在式(VII)化合物反應前用NaH處理胺是有利的。合適的離去基團L如上所述。我們優選的L為鹵素，特別是溴。方法(d)中，反應典型地在反應混合物回流溫度下進行多至4小時或直到反應完全。式(I)化合物的鹽可通過游離堿或其鹽，對映體，互變異構體或被保護的衍生物與一當量或更多合適的酸反應得到。該反應可在鹽不溶解的溶劑或介質中進行，或在可溶解鹽，但可通過真空或冷凍干燥除去的溶劑中進行。合適的溶劑包括，例如，水，二噁烷，乙醇，異丙醇，四氫呋喃，乙醚，或其混合物。該反應為置換方法，也可在離子交換樹脂上進行。式(II)化合物可通過還原相應的式(VIII)化合物制備 其中R2定義如上。該還原反應可在某些反應條件，例如“J.March“AdvancedOrganic Chemistry”on pages 1103-1104”所述的條件下進行。其中包括催化氫化，使用Zn，Sn或Fe金屬，AlH3-AlCl3，硫化物等。我們優選在大氣壓下，在鈀-碳催化劑的存在下的氫化反應，直到反應完全，一般需要3-6小時，或在乙酸和甲醇中使用鋅金屬還原。式(VIII)化合物可通過式(IX)化合物硝化制備 其中R2定義如上。該硝化反應在本領域技術人員已知的條件一下進行，例如，可在惰性有機溶劑中，用硝酸和硫酸或硝酸鉀和硫酸處理。通過硝化式(IX)化合物的羰基或二羰基衍生物也可方便地得到式(VIII)化合物；例如使用乙硼烷，可將硝化的羰基或二羰基衍生物還原成所需的式(VIII)化合物。式(VIII)和(IX)化合物，以及某些上述式(IX)化合物的羰基和二羰基衍生物也可通過一種或多種雙環雜環化合物的制備方法制備。因此，式(X)化合物 可通過用酸中的疊氮化鈉處理，由環酮(XI) 的環膨脹制備(Grunewald and Dahanukar，J.HeterocyclicChem.，1994，31，1609-1617)。顯然，本領域技術人員已知式(X)化合物也可以硝化的形式制備。通過在標準本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式（Ⅰ）化合物及其光學異構體，外消旋體和藥學上可接受的鹽＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］表示２－噻吩環或３－噻吩環；和Ｒ↑［２］表示Ｃ１到４烷基。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：J麥唐納德，J馬茨，W沙克斯佩雷，
申請(專利權)人：阿斯特拉公司，
類型：發明
國別省市：SE[瑞典]