靶向治療性給藥維生素D化合物制造技術

本發明專利技術涉及一種結合物，其包含至少一種維生素Ｄ部分和至少一種靶向分子部分。本發明專利技術還涉及包含該結合物的藥物組合物，以及使用該結合物向目標組織定位給藥維生素Ｄ或其類似物的方法。在將特別優選的結合物給藥于患者時，本發明專利技術之結合物中的靶向分子部分可尋靶并結合于目標組織，如骨或腫瘤組織，其中所述維生素Ｄ具有治療作用。（*該技術在2018年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
交叉參考相關申請根據35 U.S.C.§119，本專利技術要求于1997年2月13日申請的第60/038,364號美國臨時申請的優先權日之權益。有關聯邦資助之研究或開發的聲明不適用專利技術背景本專利技術涉及靶向治療性給藥維生素D化合物，更具體而言是向骨和腫瘤組織靶向給藥維生素D化合物。醫生經常面臨難以解決的兩難處境。為有效地治療疾病，必須在疾病所造成的損害和治療該疾病所用之藥物產生的毒性作用之間進行平衡。雖然治療應代表著對給藥方案的完全耐受性，但從絕對意義上來講，其通常處于折中的處境，并由此僅實現“可接受”水平的治療。在沒有對抗疾病發生的預防措施時，接下來理想的替代方法是設計一種能夠特異性識別疾病的起源并對其進行校正的藥物。該所謂的“魔彈”或者定位給藥概念并不是一個新的概念。此概念涉及將藥物的作用與特異性受體介導的作用聯系在一起。這些概念仍是連續研制藥物和抗體的主要基礎。在某些情況下，對藥物進行化學改性可增強其目標器官的特異性。例如，對于例如雌二醇和乙炔雌二醇的化合物，已研制出基于二氫吡啶—吡啶鎓鹽氧化還原相互轉化作用的腦靶向給藥系統。Brewster等人，31 J.Med.Chem.(1988)244。在藥物上共價偶聯某些糖可增強它們的肝吸收。Ponpinom等人，in Receptor Mediated Targeting of Drugs，(Gregoriadis等人編輯)，NATO ASI series，Plenum Press，New York，1983，第53頁。但在大多數情況下，需要具體的載體以將藥物運送并釋放至目標組織。在此情況下，藥物本身的分布特性是無關的，這是因為載體的特征決定了藥物是否被釋放至目標細胞處。但是，一旦被釋放至目標細胞，則仍需要考慮藥物在細胞內作用部位處的分布。已有人提出許多的顆粒作為藥物載體系統。最近的焦點主要集中在單克隆抗體和膠體給藥系統如脂質體和聚合物微球。見例如Davis等人，in Site-Specific Drug Delivery，(Tomlinson等人編輯)，John Wiley，New York，1986，第93頁。還有人提出用可溶性分子作為藥物載體，包括DNA、卵磷脂、聚L-賴氨酸、病毒體、胰島素、葡聚糖、HCG、二肽以及細胞系統如紅細胞和成纖維細胞。見例如Poznansky等人，36 Pharmacol.Rev.(1984)277。還有其它人建議并試圖使用脂蛋白作為藥物載體，特別是低密度脂蛋白。見例如Counsell等人，25 J.Med.Chem.(1982)1115。顯而易見的是，在如癌癥和嚴重的病毒感染等的病癥中，最需要定位給藥系統。治療腫瘤疾病中所用的藥物的副作用經常是相當嚴重的。抗腫瘤藥物影響其它快速生長的組織，如骨髓和胃腸道邊緣細胞，而且通常不得不停止治療。在骨疾病、特別是骨質疏松癥中也特別需要定位給藥系統。人們已認識到在所有的絕經后婦女中都發生某種程度的骨質疏松癥，并由此提出向礦物化的骨基質定位給藥骨治療劑。已知某些藥劑具有骨尋靶特性或者骨親和性，而且發現將此等骨尋靶劑與酶、甾體、或激素連接在一起可形成骨特異性藥物釋放劑。例如，已有人提出通過橋連劑將骨尋靶劑如四環素連接在碳酸脫氫酶抑制劑上，由此提供用于治療或預防變性骨疾病的化合物。見第201,057號歐洲專利申請。另外，已有人提出將激素如降鈣素或者胰島素樣生長因子連接在氨基亞甲基二膦酸上。見第2104-593A號日本專利申請。第5,183,815號美國專利公開了將甾體連接在烷基二膦酸上，對骨具有局部治療作用。第0 521 844 A1號歐洲專利申請公開了將骨生長因子如轉化生長因子-β連接在骨靶向分子如四環素、降鈣素、二膦酸酯、聚天冬酸、聚谷氨酸、氨基磷酸糖或者雌激素上，以形成局部骨增強形成劑。維生素D早已被認為對骨和礦物質代謝具有重要的生理作用。眾所周知，維生素D在刺激鈣吸收和調節鈣代謝方面具有關鍵性的作用。維生素D活性形式(M.F.Holick等人，68 Proc.Natl.Acad.Sci.USA，803-804(1971)；G.Jones等人，14 Biochemistry，1250-1256(1975))和活性維生素D類似物(M.F.Holick等人，Science 180，190-191(1973)；H.Y.Lam等人，Science 186，1038-1040(1974))的發現，對于這些維生素D化合物在治療骨缺失性疾病中的作用產生了更多的興奮和推測。檢驗這些活性維生素D化合物之作用的動物研究表明，此等藥劑可用于恢復鈣平衡。另外，早期的臨床研究表明，向一組絕經后婦女給藥0.5μg/天的1α，25-二羥基維生素D3--維生素D3的激素活性形式，可改善這些婦女的鈣腸吸收和鈣平衡。在此基礎上，第4,225,596號美國專利(′596專利)描述并要求保護1α，25-二羥基維生素D3在增加鈣吸收和保留中的應用。該專利還要求保護1，25-二羥基維生素D2和1α-羥基維生素D2的此等應用，此專利稱這些化合物是“非常適合于而且易于替代1，25-二羥基膽骨化醇”。但是，維生素D化合物在預防和治療缺失性骨疾病中的效用的最佳指示是骨本身，而不是鈣吸收或者鈣平衡。最近的臨床數據表明，在′596專利公開的劑量范圍內，1α，25-二羥基—維生素D3在預防或恢復骨質或骨礦物含量丟失中最多僅有中等的效用(S.M.Ott和C.H.Chesnut，Ann.Int.Med.110267-274(1989)；J.C.Gallagher等人，Ann.Int.Med.113649-655(1990)；J.Aloia等人，Amer.J.Med.84401-408(1988))。這些用1α，25-二羥基維生素D3以及其它用1α-羥基維生素D3進行的臨床研究(M.Shiraki等人，Endocrinol.Japan 32，305-315(1985))表明，這兩種維生素D化合物恢復丟失的骨質或骨礦物含量的能力是與劑量相關的。但是，這些研究還表明，在達到有效作用所需的化合物劑量范圍內，以高鈣血癥和高鈣尿癥為表現形式的毒性是最主要的問題。具體而言，將1α，25-二羥基維生素D3的量增加至0.5μg/天以上，常導致毒性產生。在低于0.5μg/天的劑量時，沒有觀察到對骨質或礦物含量產生作用。(見G.F.Jensen等人，Clin.Endocrinol.16，515-524(1982)；C.Christiansen等人，Eur.J.Clin.Invest.11，305-309(1981))。發現2μg/天的1α-羥基維生素D3對增加老年骨質疏松癥患者的骨質具有效用(O.H.Sorensen等人，Clin.Endocrinol.7，169S-175S(1977))。在日本對低鈣吸收人口群進行的臨床研究數據表明，給藥1μg/天的1α-羥基維生素D3時，發現具有效用(M.Shiraki等人，Endocrinol.Japan.32305-315(1985)；H.Orimo等人，Bone andMineral 3，47-52(1987))。但是，在2μg/天時，在大約67％的患者中發生1α-羥基維生素D3的毒性，而在1μg/天時，該百本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種結合物，其包含至少一種維生素Ｄ部分，該維生素Ｄ部分與對目標組織具有親和性的靶向分子部分締合。

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：理查德B馬澤斯，查爾斯W畢曉普，
申請(專利權)人：骨療國際公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]