尿苷三磷酸及相關化合物在防治固定患者肺炎中的應用制造技術

公開了一種促進臥床／固定患者或插管／機械換氣患者的擁塞氣道內粘液分泌物排出的方法。該方法包括對患者氣道給予有效量的尿苷磷酸（如尿苷５′－三磷酸（ＵＴＰ））、Ｐ１，Ｐ４－二（尿苷－５′）四磷酸（ＵＴＰ的一個類似物）、或其任何類似物，使擁塞氣道中流體排出（包括竇道），提高表面腔上皮細胞上纖毛的纖毛運動頻率，增加杯狀細胞的粘液分泌，通過粘液分泌物水化，刺激氣道中的纖毛運動頻率，刺激表面活性劑的產生來加速滯留分泌物的消除。還公開了該化合物的藥物制劑及其制備方法。其給藥方法包括任何液體懸浮液（包括滴鼻、滴眼或噴霧劑）、口服形式（液體或丸劑）、氣霧劑吸入、粉末形式、局部用、注射用、手術期間滴注用或栓劑形式。（*該技術在2017年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種除去或防治固定的或臥床不起的患者(包括那些呼吸依靠機械換氣的患者)肺和支氣管內滯留的粘液分泌物積累的方法。
技術介紹
床上靜養或固定會引起許多健康上的急性和慢性疾病。在護理不能移動或在床上靜養的患者時，一個主要的方面是防治肺炎和其它呼吸道疾病。一旦肺炎在這些患者體內發作，那么發病率和死亡率會非常高。由于患者被固定，因此患者難以咳嗽并使分泌物流動。固定的患者包括限制在床上或輪椅上的那些患者。除了固定引起的并發癥外，潛在的健康問題會使患者受感染的可能性增加。導致肺炎非常可能發作的因素或病征包括清醒度(conciousness)變化(來自頭部受傷、麻醉、藥物過量或其它嚴重的疾病)、氣管插管(經氣管內、鼻管、或氣管造口管)、機械換氣和其它的方法或治療(包括主動脈內氣囊泵、血-或超濾，慢性病征例如是癌癥、漸進的神經肌肉疾病(多發性硬化、肌萎縮性脊髓側索硬化等)、心臟疾病、糖尿病、急性神經性疾病(中風、癲癇發作、Guillain-Barre′綜合征、脊髓受傷)，以及傷口或外科的康復(臥床靜養、牽引等)(p.502″Medical-Surgical Nursing:Assessment and Management of Clinical Problems”,S.Lewis和I.collier,2nd ed.1987,McGraw-Hill,New York)。機械換氣用于多種肺病和并發癥引起的不能呼吸或呼吸窘迫。據估計，在美國，每年有超過100000位患者需要機械換氣(I.Kappstein等，Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.11(6),504-8(1992))。潛在疾病的發病率和死亡率非常高，而再使用機械換氣就更會增加危險。由機械換氣導致的并發癥包括與換氣器相關的肺炎(ventilator-associated pneumonia)(VAP)、氣胸、肺栓、右主干支氣管插管、意外除管、胃中物質的抽吸、敗血癥、流體過載/心力衰竭、低血壓和死亡(B.de Boisblanc等，Chest 103,1543-7(1993))。最常見的一種并發癥是VAP，據保守地估計，每年有25％、超過12000人由于VAP而死亡(D.Craven等，Am.Rev.Respir.Dis.133,792-6(1986))。提高護士或其它護理人員的警惕性、進行侵入性監控、采用作用于血管的給藥方法、經常性的全身檢查，這些都會大大增加護理機械換氣患者的費用。據保守的估計，這些機械換氣患者的總費用單單在美國每年就達約15億美元(I.Kappstein,同上)。由于幾種正常的肺防御機能受到破壞或喪失，因此進行插管和機械換氣的患者其肺炎及其它肺并發癥的發作可能性比未插管患者高幾倍(T.Inglis,J.Hosp.Infect.30,409-13(1995))。正常的防御機能包括1)對空氣進行過濾、溫熱和增濕；2)氣管上方的會厭閉合；3)咳嗽反射；4)粘液纖毛升高系統(mucociliaryescalator system)；5)免疫球蛋白A和G；以及6)肺泡巨噬細胞的活性。喉遠端的氣道通常是無菌的，但是在插管時，咳嗽反射受到破壞，會厭不能閉合，使得下氣道受到污染。由于臨床實踐指南通常不提倡用氣管內套來使氣管內氣道完全密封，因此會厭下會發生一些鼻咽分泌物的泄漏，從而增加了下氣道受感染的可能性(P.Mahul等，Intensive Care Med.18,20-5(1992))。引起VAP的主要原因認為是移生胃分泌物抽吸通過不完全閉合的聲門的緣故(P.Mahul等，同上)。下呼吸道的移生(colonization)(尤其是革蘭陰性細菌)是VAP發作的早期階段。另外，用抽吸導管通過氣管內管來清除下氣道分泌物以及其它換氣系統的操作會大大增加住院感染(尤其是肺炎)的可能性。對于受插管的患者來說，遠端氣道的溫熱、增濕和過濾機能不起作用，而患者的潛在疾病(即營養不良、液體和/或電解質失衡以及感染)會使患者的預后更復雜。在接受插管和機械換氣的患者中，粘液纖毛傳遞速度顯示出遭到破壞(F.Konrad等，Intensive Care Med.21,482-89(1995)；F.Konrad等，Chest 105(1),237-41(1994)；F.Konrad等，Chest 102(5),1377-83(1992))。由于分泌物的移動和清除是一個重要的肺防御機能，因此，該功能被破壞，再加上導入人工氣道、機械換氣以及潛在病征，所有這些會嚴重地破壞肺宿主的防御機能。能避免使用插管和機械換氣或減少機械換氣時間以減少并發癥(如VAP)發病率的試劑當然會在重病護理室起很大作用，該作用既與患者的健康有關，又與治療費用有關。申請人已經發現，尿苷5′-三磷酸(UTP)及相關的核苷酸化合物能調節人氣道上皮細胞(粘液纖毛升高體的組成部分)的比活。將外來顆粒通過粘液纖毛升高系統運出肺依賴于下列共同作用1)捕獲外來顆粒的杯狀細胞和粘膜下腺分泌出粘液；2)纖毛促使粘液排出肺部；和3)維持氣道表面液體的離子環境和粘度的上皮離子輸送系統，以使纖毛有效運動(beat)。將胞外UTP施用于正常人鼻上皮細胞一級培養物頂表面會使Cl-的分泌以依賴于濃度的方式增加(S.Mason等，Br.J.Pharmacol.103,1649-56(1991)；M.Knowles等，N.Engl.J.Med.325,533-8(1991))。在培育的膀胱纖維變性(CF)患者的鼻上皮細胞中也發現有這種反應(R.Benali等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.10,363-8(1994))。這種Cl-運輸的增加與液體輸送通過上皮的增加有關(C.Jiang等，Science 262,424-7(1993))。除了對Cl-和液體輸送的這些作用外，UTP還表現出使培育的正常成年人和CF患者人上皮細胞中纖毛運動頻率增加(D.Drutz等，DrugDevResearch 1996；37(3):185Uridine 5′Triphosphate(UTP)Regulates Mucociliary Clearance Via Purinergic ReceptorActivation,Purines′96會議，1996年7月6日至9日在意大利米蘭召開)。由于磷脂酶C受P2Y2受體的刺激，UTP的這些作用與細胞內鈣離子(Ca++)的增加有關(H.Brown等，Mol.Pharmacol.40,648-55(1991))。UTP也表現出增加了人氣道上皮外植體中杯狀細胞(goblet cell)分泌粘蛋白的速度和總量(M.Lethem等，am.J.Respir.Cell Mol.Biol.9,315-22(1993))。這些效果可從健康人以及CF患者的組織中觀察到。關于次級藥效，用UTP(10-2M和10-1M噴霧器)對麻醉的換氣的狗進行氣霧給藥，結果對吸氣氣道峰值壓、肺動脈平均壓、心率、心搏出量、胸主動脈壓、心電圖或動脈血液氣體沒有顯著影響(S.Mason等，Am.Rev.Respir.Dis.147,a27(1993))。為了測試靜脈內給藥的效果，在10分鐘內對麻醉本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種防止或治療需要這種治療的臥床不起或固定患者體內的肺炎的方法，所述肺炎包括與換氣器相關的肺炎，所述方法包括：對患者給予在藥物載體中的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物的量能有效地促進氣道清除：＊＊＊ 式Ⅰ 其中：Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］各自選自ＯＨ或ＳＨ；Ｒ↓［１］選自Ｏ、亞氨基、亞甲基或二鹵代亞甲基；和Ｒ↓［２］選自Ｈ或Ｂｒ，＊＊＊ 式Ⅱ其中：Ｂ是尿嘧啶或腺嘌呤，如式Ⅰ和Ⅲ所示那樣連接；＊＊＊ 式Ⅲ 其中：Ｒ↓［１］、Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］如式Ⅰ所定；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是Ｈ，而Ｒ↓［２］不存在，Ｎ－１和Ｃ－６間有雙鍵時，是腺嘌呤，或Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是Ｈ，而Ｒ↓［２］為氧，Ｎ－１和Ｃ－６間有雙鍵時，是腺嘌 呤１－氧化物，或Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［２］一起構成－ＣＨ＝ＣＨ－，形成一個從Ｎ－６到Ｎ－１、Ｎ－６和Ｃ－６間有雙鍵的環，是１，Ｎ６－亞乙烯基腺苷；＊＊＊ 式Ⅳ其中：Ｒ↓［１］、Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］如式Ⅰ 所確定；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］是Ｈ，而Ｒ↓［７］不存在，Ｎ－３和Ｃ－４間有雙鍵時，是胞苷，或，Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］一起構成－ＣＨ＝ＣＨ－，形成從Ｎ－３到Ｎ－４、Ｎ－４和Ｃ－４間有雙鍵的環，是３，Ｎ４－亞乙烯基胞苷。...

【技術特征摘要】
US 1996-7-23 08/685,2161．一種防止或治療需要這種治療的臥床不起或固定患者體內的肺炎的方法，所述肺炎包括與換氣器相關的肺炎，所述方法包括對患者給予在藥物載體中的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物的量能有效地促進氣道清除式Ⅰ其中X1、X2和X3各自選自OH或SH；R1選自O、亞氨基、亞甲基或二鹵代亞甲基；和R2選自H或Br，式Ⅱ其中B是尿嘧啶或腺嘌呤，如式Ⅰ和Ⅲ所示那樣連接；式Ⅲ其中R1、X1、X2和X3如式Ⅰ所定；R3和R4是H，而R2不存在，N-1和C-6間有雙鍵時，是腺嘌呤，或R3和R4是H，而R2為氧，N-1和C-6間有雙鍵時，是腺嘌呤1-氧化物，或R3、R4和R2一起構成-CH=CH-，形成一個從N-6到N-1、N-6和C-6間有雙鍵的環，是1,N6-亞乙烯基腺苷；式Ⅳ其中R1、X1、X2和X3如式Ⅰ所確定；R5和R6是H，而R7不存在，N-3和C-4間有雙鍵時，是胞苷，或，R5、R6和R7一起構成-CH=CH-，形成從N-3到N-4、N-4和C-4間有雙鍵的環，是3,N4-亞乙烯基胞苷。2．根據權利要求1所述的方法，其中通過給予液體/液體懸浮液來輸遞所述化合物，懸浮液包括用于所述患者眼部的所述化合物的滴眼，或用于鼻咽氣道、鼻氣管、氣管內管、氣管切口的所述化合物的滴鼻或噴霧劑，使有效量的所述化合物與所述患者的氣道直接接觸或經全身吸收和循環接觸。3．根據權利要求1所述的方法，其中通過給予所述化合物口服形式來輸遞所述化合物，使治療有效量的所述化合物經全身吸收和循環與所述患者的氣道接觸。4．根據權利要求1所述的方法，其中通過對所述患者的鼻咽氣道、鼻氣管、氣管內管或氣管切口給予所述化合物的噴霧化氣霧劑或懸浮液來輸遞所述化合物，使治療有效量的所述化合物與所述患者的氣道直接接觸或經全身吸收和循環接觸。5．根據權利要求1所述的方法，其中通過對所述患者的鼻、眼、外耳或鼻咽氣道給予表面用形式的所述化合物來輸遞所述化合物，使治療有效量的所述化合物與所述患者的氣道接觸。6．根據權利要求1所述的方法，其中通過給予注射用形式的所述化合物來輸遞所述化合物，使治療有效量的所述化合物與所述患者的氣道直接接觸或經全身吸收和循環接觸。7．根據權利要求1所述的方法，其中通過給予栓劑形式的所述化合物來輸遞...

【專利技術屬性】
技術研發人員：KM雅各布斯，HJ萊頓，
申請(專利權)人：印斯拜爾藥品股份有限公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]