用于局部治療皮膚細胞增生疾病的核苷酸類似物制造技術

一種治療以皮膚細胞增生過度為特征的疾病的方法，該方法包括對疾病的皮膚或粘膜損害局部施用含有作為活性成分的具有下式的核苷類似物磷酸酯或其可藥用鹽： ＊＊＊ 其中： Ｎ為具有抗增生活性的核苷類似物； Ｚ為Ｏ或Ｓ或ＮＨ；以及 ｎ為１、２或３。（*該技術在2016年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術提供了用于局部治療牛皮癬及由皮膚細胞增生過度造成的其它疾病的制劑。具體地，本專利技術涉及利用含有核苷類似物、抗增生核苷和DNA鏈封端的二脫氧核苷的磷酸酯的制劑治療牛皮癬及其它皮膚疾病。牛皮癬是人皮膚良性疾病，其特征一般在于斑塊被增厚的鱗屑覆蓋。該疾病是由未知原因的表皮細胞增生增加引起的。在正常皮膚中，細胞從底層移至上部顆粒層所需的時間大約為五周；而在牛皮癬中，部分由于增生細胞數量的增多以及分裂細胞比例的增加，此時間僅為6至9天(G.Grove,Int.J Dermatol 18:111,1979)。美國人口中大約有2％的人患有牛皮癬，其中大約有3％高加索美國人，大約1％非洲美國人，而很少本土美國人患有此疾病。與炎癥有關的表皮增生是牛皮癬皮膚的特征。感染區域的皮膚活組織檢查顯示出隨核片段保留的角膜肥厚，隨著有缺陷角化的增生增加以及慢性炎癥浸潤。(參見E.A.Bauer,M.Tabas和J.B.Goslen，內科醫學課本(Texbook of Internal Medicine),W.N.Kelly(編輯),1989,pp1042-1045)。隨著細胞增生增加，感染組織中DNA合成增加，所述感染組織已是用于評估治牛皮癬藥的效力測定的基礎。盡管已報道過具有牛皮癬臨床和病理組織學特征的稀有靈長類(N.J.Lowe,Drug Dev.Res.13:147-155,1988)，卻沒有公認的用于牛皮癬的動物模型。因此治療牛皮癬藥物的研究依賴于經受易剝落皮膚的自發突變(fsn)的動物或小鼠菌株中的實驗誘導增生(J.P.Sundberg等人，J.Invest.Dermatol 92:414,1989)。用于與表皮增生有關的疾病的另一個小鼠模型是必須脂肪酸缺乏(EFAD)的無毛小鼠。實驗誘導的動物模型還包括無胸腺裸體小鼠，該小鼠具有免疫學缺陷并移植有疾病的人皮膚。當今的治療法是由降低細胞迅速增生和減少炎癥的嘗試組成的。這些治療法包括局部地、系統地使用活性劑，或者兩者，這種治療法可任意地結合照射。局部治療包括使用類固醇膏以及在紫外線照射(UVB,290-320nm)之后使用煤焦油軟膏。人們已在局部用5-氟尿嘧啶上取得了一些成功，但是這種治療會引起形成嚴重的紅斑、水腫、大皰以及在治療區域皮膚潰瘍，因此不能很好地被患者接受(C.J.McDonald,Pharmac.Ther.14:1-24,1981)。在牛皮癬患者皮膚上曾局部試驗過TriazureTM(6-氮雜尿苷三乙酸酯)，但是沒有效果(William Drell，個人通訊(personal commuication),1993年5月)。包括氨甲喋呤、6-氮雜尿苷和氮尿苷乙酯的抗增生劑也曾被系統地使用過。大面積的牛皮癬已通過口服，8-甲氧基補骨脂素-一種光敏劑，接著進行紫外線A(320nm)照射或服用類視色素如阿維A酯，接著進行紫外線A照射治療(C.J.McDonald,Pharmac.Ther.14:1-24,1981；E.A.Bauer,M.Tabas和J.B.GoSlen,in Textbook of Internal Medicine,W.N.Kelly(ed.),1989,pp 1042-1045)。由皮膚細胞增生引起的其它疾病包括特應性皮炎、扁平苔癬、光化性角化病、基底細胞癌和鱗狀細胞癌。抗增生核苷和二脫氧核苷及其類似物的磷酸酯的局部用途還沒有被報道用于治療牛皮癬或由皮膚細胞增生引起的其它疾病。相關的PCT公開WO94/26273公開了抗皰疹核苷的磷酸酯如阿昔洛韋在由突變病毒菌株感染的動物中是有效的，其中由于突變感染病毒酶、胸苷激酶，阿昔洛韋不能轉變成阿昔洛韋磷酸酯。本專利技術提供了治療牛皮癬及由皮膚細胞增生引起的其它疾病的方法，該方法包括局部應用含有具有下式的核苷類似物磷酸酯或其可藥用鹽作為活性成分的組合物 其中N為具有抗增生活性的核苷類似物；Z為O或S或NH；以及n為1、2或3。該方法可通過使用含有具有下式的核苷類似物磷酸酯或其可藥用鹽作為活性成分的組合物而進行 其中N為具有抗增生活性的核苷或核苷類似物；X為O或CH2或S；Z為O或S或NH；以及n為2。在優選的實施方案中，核苷或核苷類似物選自阿糖胞苷、阿糖鳥苷(guanosine arabinoside)、5-氟脫氧尿苷、5-氟尿苷、6-氮雜尿苷、2-氯脫氧腺苷、2-氯-2＇-氟阿糖脫氧腺苷、2-氟阿糖脫氧腺苷、6-甲基巰基嘌呤核苷、二脫氧胞苷、二脫氧胸苷、二脫氧鳥苷、二脫氧肌苷、二脫氧腺苷、2＇-脫氧殺結核菌素、2＇-脫氧同型霉素、2＇-脫氧-(3,4-d)嘧啶、阿昔洛韋和更昔洛韋；根據本專利技術的方法，組合物中活性成分的濃度為0.001gm％至100gm％；在優選的實施方案中，組合物中活性成分的濃度為0.01gm％至10gm％；在特別優選的實施方案中，組合物中活性成分的濃度為0.1gm％至5gm％。根據本專利技術的一個方面，在皮膚區域中每天應用組合物1至10次，每次應用劑量為0.001gm％至100gm％。另一種方法是在皮膚區域中每天應用組合物1至10次，每次應用劑量為0.01gm％至10gm％。在優選的實施方案中，在皮膚區域中每天應用組合物1至10次，每次應用劑量為0.1gm％至5gm％。本專利技術的另一方面提供了一種藥物組合物，該組合物包含所述方法中的核苷類似物磷酸酯作為活性成分。在優選的實施方案中，所述藥物組合物還含有丙二醇、聚乙二醇400和聚乙二醇3350。在特別優選的實施方案中，所述組合物還含有在局部應用中能夠增強皮膚滲透的成分。本專利技術還提供了用于本專利技術方法中的抗增生核苷類似物的磷酸酯。在一優選的實施方案中，核苷類似物為氨基磷酸酯或硫代磷酸酯和/或亞甲基磷酸酯或硫代膦酸酯。本專利技術提供了抗增生核苷的磷酸酯，如2-氯脫氧腺苷、2-氯-2＇-氟阿糖脫氧腺苷、胞苷或鳥苷阿糖苷、6-氮雜尿苷、6-巰基嘌呤核苷、5-氟尿苷、5-氟脫氧尿苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、二脫氧胞苷及其它二脫氧核苷和鏈封端的核苷類似物；當它們被局部應用時，其在降低細胞增生速率和消除牛皮癬皮膚中的淋巴細胞上令人驚奇和不尋常地有效。一磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯具有下列通式 其中N為抗增生核苷類似物；Z為O、S或NH；以及n為1或2；或者它們具有下式 其中N為抗增生核苷類似物；Z為O、S或NH；X為O、CH2或S；以及n為1、2或3。因此，所述磷酸酯可以是磷酸酯、硫代磷酸酯(phosphothiorate)或氨基磷酸酯，二酯和三酯可以具有除氧原子之外的橋原子，如2,3-μ-硫代三磷酸酯或2,3-μ-亞甲基二磷酸酯。與預期的結果相反，這些核苷類似物磷酸酯能夠令人驚奇地通過增生過度皮膚細胞的細胞膜并通過抑制嘌呤和嘧啶、核苷酸、RNA和DNA的生物合成中的各種酶步驟，可以降低細胞分裂速率。另外，化合物2-氯脫氧腺苷磷酸酯和2-氯-2＇-氟阿糖脫氧腺苷磷酸酯特別適用于治療牛皮癬炎癥部分，這是因為其抑制存在于牛皮癬患者皮膚炎癥浸潤物中的淋巴細胞和單核白血細胞生長的能力。本專利技術還提供了核苷類似物一-、二-和三磷酸酯的藥物制劑，其中所述磷酸酯的濃度應當能夠在局部應用時有效地降低牛皮癬皮膚細胞的增生。當以適當的局部制劑用于皮膚時，DNA鏈封端的二本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：卡爾Y·霍斯泰特勒，
申請(專利權)人：卡爾Y·霍斯泰特勒，
類型：發明
國別省市：