＊＊＊ （Ⅰ） 本發(fā)明專利技術(shù)涉及式Ⅰ化合物，其中Ａｒ↓［１］是芳基，例如可被不同取代的苯基、萘基或吡啶，或可被不同取代的雜環(huán)；Ａ－Ｂ是ＣＨ＝ＣＨ↓［２］或Ｃ－ＣＨ；Ｘ是Ｏ、ＮＨ、ＣＨ↓［２］Ｏ或ＣＨ↓［２］－ＮＨ；并且Ａｒ↓［２］是例如苯基或萘基的芳基，在不同碳原子上帶有Ｘ和哌嗪，并且本身可被直鏈或支鏈Ｃ↓［１－６］烷基、烷氧基（ＯＲ↓［４］）或鹵素取代。（*該技術(shù)在2017年保護過期，可自由使用*）
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及新的芳基哌嗪衍生的哌啶類化合物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物以及它們作為藥物的用途。血清素或5-羥色胺(5-HT)是一種介入多種生理和病理過程的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)，并在神經(jīng)系統(tǒng)及心血管和胃腸系統(tǒng)中起重要作用。中樞水平的5-羥色胺調(diào)控著如睡眠、運動、食物攝取、學習和記憶、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、性行為和體溫調(diào)節(jié)等的多種機能。而脊髓內(nèi)5-羥色胺在周圍傷害傳入調(diào)控體系中極其重要(參見Moulignier，神經(jīng)學綜述，(巴黎)，150,3-15,1994)。5-羥色胺還對不同類型的病理性疾病產(chǎn)生重要影響，而這些病理性疾病可例如是某些精神性疾病(焦慮、抑郁、進攻性、恐慌發(fā)作、強迫觀念與行為障礙、精神分裂癥、自殺傾向)、某些神經(jīng)變性疾病(阿爾茨海默氏癡呆癥、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥)、厭食癥、食欲過盛、酒精中毒相關(guān)病癥、腦血管意外、疼痛、偏頭疼或多種頭痛癥(R.Glennon，神經(jīng)科學生物行為綜述，14,35,1990)。近期大量的藥理學研究已證實了5-羥色胺受體的多樣性及各自在不同作用方式中的參與(參見E.Zifa,G.fillion，藥學綜述，44,401,1992；S.Langer,N.Brunello,G.Raeagni,J.Mendlecvicz,“5-羥色胺受體亞型藥理學重要性和臨床意義”，Karger編輯.(1992)；B.E.Leonard，國際臨床精神藥理學，7,13-21(1992)；R.W.Fuller，臨床精神病學雜志，53,36-45(1992)；D.G.Grahame-Smith，國際臨床精神藥理學，6，增補4,6-13,(1992))。上述受體被細分成主要的4大分類(5HT1、5HT2、5HT3和5HT4)并且這些分類包括有亞型，如5HT1受體被再分為主要的5HT1A、5HT1B、5HT1D(參見G.R.Martin,PA.Humphreym，神經(jīng)藥理學，33,261,1994；P.R.Saxena,Exp.Opin.Invest.Drugs,3(5),513,1994)。5HT1D受體本身也包含數(shù)種受體亞型；因此5HT1Da和5HT1Db受體經(jīng)克隆化并隨后在人體內(nèi)被識別(參見例如E.Hamel等人，分子藥理學，44,242,1993；G.W.Rebeck等人，美國科學院院報(Proc.Natl.Acad.Sci.),USA,91,3666,1994)。此外，近期已發(fā)現(xiàn)嚙齒動物的5HT1B自身受體以及其他物種的5HT1D自身受體能夠調(diào)控神經(jīng)末梢中5-羥色胺的釋放(參見M.Briley,C.Maret，臨床神經(jīng)藥理學，16,387,1993；B.E.Leonard，國際臨床精神藥理學，9,7,1994)以及其他神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、多巴胺或乙酰膽堿的釋放(M.Harrigton，臨床精神病學雜志，53,10,1992)。具有選擇性拮抗中樞水平5HT1D受體作用的化合物，如本專利技術(shù)所述化合物對患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的對象可產(chǎn)生有益功效。該類化合物尤其適用于運動障礙、抑郁、焦慮、恐慌發(fā)作、廣場恐怖癥、強迫觀念與行為疾病、包括癡呆在內(nèi)的記憶障礙、記憶缺失、食欲不調(diào)、性功能障礙、阿爾茨海默氏疾病、和帕金森氏病的治療。同時5HT1D拮抗劑可有效治療內(nèi)分泌失調(diào)(例如hyperlactinemia)、血管痙攣、高血壓以及動力和分泌發(fā)生改變的胃腸疾病。本專利技術(shù)化合物是有效的5HT1D受體選擇性強拮抗劑，特別是對最近在人體中確認為5HT1Da和5HT1Db的受體，并因此它們單獨或與其他分子結(jié)合使用可用作藥物，尤其可作為治療(包括治療和預防)5羥色胺相關(guān)疾病的治療手段。該領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)的狀況已在記載有作為5HT1D拮抗劑的芳香族衍生物的專利EP-0,533,266、EP-0,533,267和EP-0,533,268、GB-2,273,930、WO-9415920、GB-2,276,160、GB-2276161、GB-2276162、GB-2276163、GB-2276164、GB-2,276,165、WO-9504729、WO-9506044、WO-9506637、WO-9511243和F9408981中得以說明，并在近期的GR 127,935公開文本中描述了5HT1D拮抗劑的內(nèi)容(參見M.Skingle等人，精神藥物學雜志，8(1),14,1994；S.Starkey,M.Skingle，神經(jīng)藥理學，33,393,1994)。本專利技術(shù)衍生物之所以區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)，不僅因為它們具有新的完全不同于已知衍生物的化學結(jié)構(gòu)，而且還在于它們的新的生物學特性，尤其是對5羥色胺受體亞型的選擇性、特別是對5HT1Dβ受體的拮抗活性。本專利技術(shù)涉及通式(Ⅰ)表示的衍生物 其中Ar1表示芳基，例如苯基，萘基，吡啶基，它們可被一個或多個選自下組的取代基取代含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙基、苯基、芐基、環(huán)烷基、羥基(OH)、巰基(SH)、醚(OR’2)、硫醚(SR’2)、酯(OCOR’2)、氨基甲酸酯(OCONHR2)、碳酸酯(OCO2R’2)、羰基(COR2、COOR’2、CONHR2)、鹵素(氟、氯、溴或碘)、胺(NR2R3)、硝基(NO2)、氰基(CN)、羰基氨基(NHCOR’2、NHCO2R’2、NHCONR2R3)、磺酰基氨基(NHSO2R’2、N(SO2R’2)2、NHSO2OR’2、NHSO2OR2R3)、磺酰基(SO2R’2、SO2NR2R3)，或可有不同取代的雜環(huán)，例如含有1-4個如氧、氮或硫雜原子的5元雜環(huán)；或者在其相鄰碳原子上帶有兩個與所連芳基部分形成環(huán)的取代基，A-B代表CH-CH2或C=CH，X代表O、NH、CH2O或CH2-NH，Ar2是芳基，例如苯基或萘基，X和哌嗪基在其不同碳原子上與其相連，并且其本身可被含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基(OR4)或鹵素(氯、氟、碘或溴)多樣取代，R1、R2、R3和R4相同或不同并且表示氫、直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，R’2表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及它們的生理可接受的治療用的鹽、水合物、溶劑化物和生物前體。式Ⅰ化合物的幾何異構(gòu)體和光學異構(gòu)體以及它們外消旋形式的混合物也都包括在本專利技術(shù)內(nèi)。式Ⅰ化合物的生理可接受鹽中包括那些有機或無機酸的加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、萘甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、氨基磺酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽和戊烯二酸鹽。本專利技術(shù)中的術(shù)語“生物前體”是指其結(jié)構(gòu)不同于式Ⅰ化合物但動物或人使用后可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物的物質(zhì)。式Ⅰ化合物中特別有價值的一類如式(Ⅰa)所示 其中的Ar1、A-B、X和R1如式Ⅰ中的定義而R5代表氫、CH3、OCH3或氯。另一類特別有價值的式Ⅰ化合物為式Ⅰb所示的化合物 其中的Ar1、A-B、X和R1如式Ⅰ中的定義。本專利技術(shù)化合物采用不同的基于取代基Ar1、A-B、Ar2、X和R1特性的方法來制備。可以看出，在制備式Ⅰ化合物的一些化學反應或連續(xù)反應中需要或希望將合成中間體含有的敏感基團加以保護以避免不必要的副反本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
式Ⅰ化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ａｒ↓［１］表示芳基，例如苯基，萘基，吡啶基，它們可被一個或多個選自下列的取代基取代：含１－６個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、２，２，２－三氟乙基、苯基、芐基、環(huán)烷基、羥基（ＯＨ） 、巰基（ＳＨ）、醚（ＯＲ’↓［２］）、硫醚（ＳＲ’↓［２］）、酯（ＯＣＯＲ’↓［２］）、氨基甲酸酯（ＯＣＯＮＨＲ↓［２］）、碳酸酯（ＯＣＯ↓［２］Ｒ’↓［２］）、羰基（ＣＯＲ↓［２］、ＣＯＯＲ’↓［２］、ＣＯＮＨＲ↓［２］）、鹵素（氟、氯、溴或碘）、胺（ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］）、硝基（ＮＯ↓［２］）、氰基（ＣＮ）、羰基氨基（ＮＨＣＯＲ’↓［２］、ＮＨＣＯ↓［２］Ｒ’↓［２］、ＮＨＣＯＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］）、磺酰基氨基（ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ’↓［２］、Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｒ’↓［２］）↓［２］、ＮＨＳＯ↓［２］ＯＲ’↓［２］、ＮＨＳＯ↓［２］ＯＲ↓［２］Ｒ↓［３］）、磺酰基（ＳＯ↓［２］Ｒ’↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］），或可有不同取代的雜環(huán)，例如含有１－４個如氧、氮或硫雜原子的５元雜環(huán)，或者在相鄰碳原子上帶有兩個與所連芳基部分形成環(huán)的取代基；Ａ－Ｂ代表ＣＨ－ＣＨ↓［２］或Ｃ＝ＣＨ；Ｘ代表Ｏ、ＮＨ、ＣＨ↓［２］Ｏ或ＣＨ↓［２］－ＮＨ；Ａｒ↓［２］是芳基，例如苯基或萘基，Ｘ和哌嗪在不同碳原子上與其相連，并且其本身可被含有１－６ 個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基（ＯＲ↓［４］）或鹵素（氯、氟、碘或溴）多樣取代；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］相同或不同并且表示氫、直鏈或支鏈的含有１－６個碳原子的烷基；Ｒ’↓［２］表示含有１－６個碳原子的直鏈或支 鏈烷基；以及它們的生理可接受的治療用的鹽、水合物、溶劑化物和生物前體；式Ⅰ化合物的幾何異構(gòu)體和光學異構(gòu)體以及它們外消旋形式的混合物。...
【技術(shù)特征摘要】
...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：S哈拉薩，C卓蘭德里布倫，P保威爾司，C默雷特，M馬里恩，
申請(專利權(quán))人：皮埃爾法博赫藥品公司，
類型：發(fā)明
國別省市：FR[法國]
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