造影劑制造技術

本發明專利技術涉及含復合的納諾顆粒的ＭＲ造影劑，優選包含具有涂層的超順磁氧化鐵芯，該涂層含氧化裂解的淀粉涂料和含或不含起延長血液停留作用的官能化聚氧化亞烴。（*該技術在2017年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及超級順磁顆粒造影劑，特別是用于磁共振成像(尤其是血管磁共振成像)的造影劑，還涉及它們的制備。
技術介紹
在診斷成像方法中，如X-射線和磁共振(MR)成像中，使用造影劑以增強不同組織或器官之間或健康與損傷組織之間的對比，是非常成熟的技術。對于不同成像模式，通過造影劑以不同的方式增強對比。因此，(例如)在質子MR成像中，造影劑通過改變成像核子(通常為水質子)的特征弛豫時間(T1和T2)達到其對比強化效果，獲得用于生成影像的MR信號。當具有磁性如順磁性、超順磁性、鐵磁性和亞鐵磁性的物質注射入活體中時，會造成組織中水質子的T1和T2(或T2*)值降低，盡管T1降低在T2(或T2*)不降低時不會出現，但T1部分的降低與T2(或T2*)部分的降低不同。若T1的降低部分大于T2(或T2*)的降低部分，則MR成像的強度增加，該材料稱為T1造影劑，或正造影劑。若T1的降低部分低于T2(或T2*)的降低部分，則MR成像的強度降低，該物質稱為T2造影劑，或負造影劑。具有順磁性、超順磁性、亞鐵磁性和鐵磁性的顆粒以下稱為磁性顆粒。在文獻中第一個提出使用磁性材料作為MR造影劑是1978年由Labuterbur提出的，該文獻提出可以使用錳鹽作為造影劑。在專利文獻中Schering在EP-A-71564(和其同族專利US-A-4647447)中第一個提出可以使用順磁金屬離子(如鑭系離子Gd(Ⅲ))的螯合配合物。早期用于MR成像的市售造影劑如購自Schering、Nycomed和Bracco的GdDTPA、GdDTPA-BMA和GdHP-D03A(商標為MAGNEVIST、OMNISCAN和PROHANCE)都是順磁性鑭系離子的可溶性螯合配合物，并用作增強其分布區域的影像強度的正造影劑。此后，提出將鐵磁性、高鐵磁性和超順磁性顆粒劑用作負MR造影劑。這些顆粒試劑的口服制劑(以下通常稱為磁性顆粒)已是市場上可獲得的用于消化道成像的制劑，例如購自Nycomed Imaging的產品ABDOSCAN。然而，這些顆粒試劑的非腸胃給藥已被建議廣泛用于肝和脾成像，因為這些器官起到從血液中相當快地除去外來顆粒物質的作用。例如，Widder在US-A-4859210中提出用這些試劑進行肝和脾成像。例如，最近Pilgrimm在US-A-5160725和WO/21240中建議，可阻止網狀內皮系統從血液中攝取非腸胃給藥的磁性顆粒，從而通過將穩定劑物質化學鍵合到磁性顆粒表面使血液停留時間延長。可按此方式用作穩定劑的物質的例子包括碳水化合物如低聚糖或多糖，以及聚氨基酸、寡核苷酸和多核苷酸、和聚氧化亞烴(包括聚羥體(poloxamers)和聚羥胺體(poloxamine))，以及由Pilgrim在US-A-5160725和WO-94/21240中、由Nycomed在PCT/GB94/02097中、由Brscco在US-A-5464696中和由Illum在US-A-4904479中提出的其它物質。用這種方式涂布的磁性顆粒可用作血池劑(即用于血管成像)或用于淋巴結成像，或它們還可與生物目標試劑綴合并用于目標組織或器官成像。當作為血池劑給藥時，已發現若使用磁性顆粒，血質子的T1部分降低可大于T2(或T2*)部分降低，因此這些試劑可用作血管成像的正MR試劑。對于非腸胃給藥，復合物顆粒的粒度和粒度分布及整個顆粒的表面化學性質對于確定對比生成的效率、血液半衰期以及造影劑的生物分布和生物降解都是非常重要的。理想的是顆粒粒度(即磁性物質的晶粒大小)在單一區域結構大小范圍內(該顆粒為超順磁性，因此無滯后性并具有降低附聚的趨勢)，且總顆粒粒度分布窄，這樣該顆粒具有均勻的生物分布、生物消除和對比作用。優選的是該磁性顆粒的表面應當涂有一種物質用以改善顆粒的生物分布(即通過延長血液半衰期、或通過提高穩定性)或起到導向介質的作用，使導向位點(如腫瘤點)具有最優的分布。磁性的核心物質的平均晶體粒度通常應為1至50nm，優選1至20nm，特別優選2至15nm。對于用作血池劑，包括任何涂布物質的平均總顆粒粒度優選應低于30nm(顆粒粒度可通過電子顯微鏡測定)。生產具有如此粒度的超順磁晶體或復合物顆粒本身實際上不存在問題。但是，生產具有所需粒度、可接受的粒度分布且無過多的晶體附聚的顆粒的確存在問題，本專利技術的一個方面就是涉及解決這些問題。磁性晶體的生產方法通常是通過在聚合物涂布試劑的溶液中進行液相沉淀(例如采用共沉淀技術，如Molday在US-A-4452773中描述的)。該技術結果生產出的顆粒是相對多分散性的，這些顆粒隨后需要(例如)通過離心或色譜法進行顆粒大小的分級。例如，高磁性的產品AQMI227就是通過該技術生產的。我們現在已發現，生產具有特別好性能的磁性顆粒，可通過在含支化聚合物的水介質中沉淀，然后使聚合物裂解釋放出包括磁性顆粒和被裂解聚合物涂層的復合顆粒。專利技術概述本專利技術一方面提供用于生產復合磁性顆粒的方法，所述方法包括在含親水性支化有機聚合物的水介質內形成磁性顆粒，優選超順磁顆粒；和使所述聚合物裂解以釋放所述的復合顆粒，優選主要是單一的磁性顆粒。附圖的簡要描述附圖說明圖1、2和3顯示對兔子使用本專利技術造影劑的強化前和強化后的T1加權MR影像。專利技術詳細描述用于本專利技術方法的親水性支化有機聚合物可以是任何的天然、合成或半合成支化聚合物，并且(若需要)可通過對線性親水聚合物接枝或交聯來生產。如果支化的親水聚合物是大范圍交聯的聚合物，則本專利技術方法中的聚合物裂解將使交聯聚合物母體破碎。因此，優選的是該交聯鍵在不造成磁性顆粒顯著降解的條件下應當易發生化學或生化裂解。因此，形成酯交聯的水凝膠聚合物(例如通過交聯帶有羥基的聚合物，如線性碳水化合物(如葡聚糖)或聚乙烯醇)特別適合被選擇作為這些交聯聚合物。若需要，可適當地替換該聚合物以對酯裂解速率進行控制。關于酯裂解方面，可通過堿處理進行，例如用氨或堿金屬氫氧化物處理。盡管如此，在本專利技術方法中，親水性支化聚合物特別優選為天然、合成或半合成碳水化合物，尤其是能夠形成水凝膠的物質，更優選多糖物質，如糖元，或進一步更優選淀粉。若需要，在本專利技術方法中，可以使用親水性聚合物的混合物，所述聚合物中至少一種為支化的。當淀粉用作聚合物時，它可為天然淀粉或加工過的淀粉，例如酸處理、酶處理或加溶淀粉。天然淀粉，特別是植物衍生的淀粉如玉米、土豆、稻米或小麥淀粉是特別優選的。天然淀粉是一般的線性直鏈淀粉和支化的支鏈淀粉多糖的混合物。為實施本專利技術，盡管含有直鏈淀粉是可接受的，但含量最好不要太高，因為這會使其變稠，即從分散狀態不可逆地大量轉化為基本上不可溶的微晶狀態。因此，使用富支鏈的土豆淀粉優于玉米或小麥淀粉。當本專利技術使用的聚合物材料是受溶于水介質和在其中進行熱處理影響的物質時，例如顆粒淀粉物質，首先溶脹和部分溶解，這種反應介質的熱過程可影響最終產品的性質。在這些情況下，可優選一種能更好地控制介質的粘度和結構的熱過程。因此，對于淀粉，優選的是例如通過在60-95℃下形成水分散體，冷卻至5至80℃(例如5至60℃)，然后再加熱至45-85℃(例如45-80℃)的方式，使該反應介質生成、冷卻、然后再加熱。按照這種方式，可使該沉淀介質達到有益的結構。一般認為支化親本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種生產復合磁性顆粒的方法，所述方法包括：（ｉ）在含親水性支化有機聚合物的水介質內形成磁性顆粒；和（ｉｉ）使所述聚合物裂解以釋放復合顆粒。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：沃爾夫岡岡瑟，肯尼斯凱勒，丹尼斯K富吉伊，維納達薩，克里斯托弗布萊克，馬歇爾畢勃，珍妮弗韋倫斯，安妮K費爾維克，安妮內維斯塔德，喬治納，巴巴拉苑，杰克史蒂文斯，布賴恩威克利，托格里姆恩格爾，邁克爾蓋賽克，戴維L拉德，賈斯比辛，愛德華R培根，格雷戈里L麥克英泰爾，羅伯特A斯諾，
申請(專利權)人：耐克麥德英梅金公司，
類型：發明
國別省市：NO[挪威]