1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷和其衍生物的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及在工業(yè)規(guī)模上通過就地制備的芐基吖丙啶的環(huán)四聚合反應(yīng)制備１，４，７，１０－四氮雜環(huán)十二烷（環(huán)烯）和其衍生物的方法。（*該技術(shù)在2017年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及制備1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷(環(huán)烯)和其衍生物的方法。1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷(環(huán)烯)具有廣泛的用途，其不僅作為大環(huán)配位體，還可以作為制備含不同金屬的藥用配合物的離析物，例如釓布醇(INN)、釓貝酯(INN)或釓特醇(INN)。一般，在多步合成反應(yīng)中通過二個(gè)直鏈前體的環(huán)化縮合反應(yīng)來制備1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷(J.Chem.Rev.1989,929；《大環(huán)配位體配合物化學(xué)》(The Chemstry of Macrocyclic Ligand Complexes)，劍橋大學(xué)出版社，英國(guó)劍橋，1989)。這種方法的缺陷是工藝步驟多、總產(chǎn)率低以及在合成期間有大量無機(jī)鹽廢渣沉淀。一種原理上似乎簡(jiǎn)單的制備1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷的方法是N取代的吖丙啶的環(huán)四聚合反應(yīng)。在該文獻(xiàn)中，描述了該反應(yīng)的不同實(shí)施方案。對(duì)此，首先由芐基乙醇胺制備相應(yīng)的N取代的吖丙啶，并且進(jìn)行分離。接著在質(zhì)子酸例如對(duì)-TsOH(《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocyclic.Chem.)1968,305)或路易斯酸如三烷基鋁(美國(guó)專利3,828,023)或BF3-醚合物(Tetrahedron Lettrs,1970,1367)的存在下，環(huán)四聚合吖丙啶，其產(chǎn)率是較低的。雖然該方法僅僅用于小規(guī)模(小于5克)制備，但是在第一次公開后16年來現(xiàn)有技術(shù)中仍然采用該方法(WO 95/31444)。所有迄今為止描述的環(huán)四聚合反應(yīng)需要使用純的、已知具有強(qiáng)烈的致突變和致癌作用的吖丙啶(Roth,Giftliste,VCH Weinheim)。從這點(diǎn)出發(fā)，吖丙啶的環(huán)四聚合反應(yīng)(似乎是制備1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷最簡(jiǎn)單的方法)在工業(yè)規(guī)模上實(shí)際是不能使用的。因此，人們?cè)絹碓接信d趣來尋找一種工業(yè)上適用的、環(huán)境負(fù)荷小和盡可能無危險(xiǎn)的制備1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷的方法。因此，本專利技術(shù)的目的是提供一種在工業(yè)規(guī)模上制備1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷的實(shí)用方法，該方法能夠克服上述缺陷，特別是避免致突變和致癌的吖丙啶中間步驟對(duì)人體的危害。該目的是通過在權(quán)利要求特征部分描述的本專利技術(shù)方法來實(shí)現(xiàn)的。它是一種通過芐基吖丙啶衍生物的環(huán)四聚合反應(yīng)制備環(huán)烯衍生物的方法，其特征在于，就地制備芐基吖丙啶衍生物，并且，在加入強(qiáng)酸的條件下，不用分離，將芐基吖丙啶衍生物四聚合為四芐基環(huán)烯衍生物，接著通過氫化除去芐基基團(tuán)。在本專利技術(shù)的范圍中，術(shù)語環(huán)烯衍生物不但包括1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷，還包括這樣的衍生物，即在這種衍生物中亞乙基橋具有烷基取代基。所以，術(shù)語環(huán)烯衍生物例如還涉及化合物[2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷和[2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷。類似地，在本專利技術(shù)的范圍中術(shù)語四芐基環(huán)烯衍生物不僅應(yīng)該包括1,4,7,10-四芐基-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷，而且包括這樣的衍生物，即在該衍生物中亞乙基橋具有烷基取代基。在本專利技術(shù)的范圍中術(shù)語芐基吖丙啶衍生物不但包括芐基吖丙啶，還包括這樣的衍生物，即在該衍生物中吖丙啶環(huán)具有烷基取代基。所以，術(shù)語芐基吖丙啶衍生物例如還包括化合物(S)-1-芐基-2-甲基-吖丙啶和(S)-1-芐基-2-乙基-吖丙啶。因此，本專利技術(shù)涉及通過四聚合相應(yīng)離析物制備取代或未取代的1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷衍生物的方法。本專利技術(shù)優(yōu)選涉及1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷的制備。該方法優(yōu)選的實(shí)施方式是以容易得到的芐基乙醇胺為原料，使芐基乙醇胺和1～1.4當(dāng)量的濃硫酸一起在有機(jī)溶劑(甲苯、環(huán)己烷、庚烷等，濃度10～20％)中加熱(80～150℃，優(yōu)選90～110℃)，并且通過共沸蒸餾由此產(chǎn)生的水以將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫酸酯。反應(yīng)時(shí)間是2～10小時(shí)。將產(chǎn)物與2～5當(dāng)量的含水堿液(例如NaOH、KOH)一起加熱，所產(chǎn)生的芐基吖丙啶在第二反應(yīng)容器(該反應(yīng)容器與第一反應(yīng)容器一起構(gòu)成密閉體系)中連續(xù)地與水一起共沸蒸餾。在使用有機(jī)溶劑(例如乙醇、甲醇、THF)稀釋之后，通過連續(xù)加入至少0.25～0.4摩爾(優(yōu)選0.25～0.35摩爾)強(qiáng)酸/摩爾芐基吖丙啶(也就是說以產(chǎn)物計(jì)的酸當(dāng)量)可以使這樣形成的含水芐基吖丙啶乳液令人驚奇地完全轉(zhuǎn)化為四芐基環(huán)烯。有機(jī)溶劑例如可以是乙醇、甲醇或四氫呋喃(THF)。強(qiáng)酸例如可以是對(duì)甲苯磺酸(對(duì)-TsOH)、甲烷磺酸(MsOH)、硫酸或BF3-醚合物。在使反應(yīng)混合物呈堿性之后(0.2～0.5當(dāng)量堿，例如NaOH、KOH)，通過結(jié)晶從極性溶劑(例如THF、乙醇、丙酮、異丙醇、二乙基醚、乙酸乙酯、呋喃、二惡烷、水或其混合物)中得到產(chǎn)物，接著在催化劑(Pd/C，以四芐基環(huán)烯衍生物計(jì)含量是5～20％，壓力1～20巴)的幫助下，在有機(jī)溶劑(乙醇、甲醇、異丙醇、THF)中進(jìn)行氫化。在過濾出催化劑和蒸餾出溶劑之后，得到1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷(產(chǎn)率是理論值的45～60％)。同樣可以按照該合成方法，使用烷基取代的芐基乙醇胺，例如L-2-芐基氨基丙醇或L-2-芐基氨基丁醇，以便得到在亞乙基橋中有支鏈的環(huán)烯衍生物。在該合成優(yōu)選的實(shí)施方式中，按照上述方法，由L-2-芐基氨基丙醇制備(S)-1-芐基-2-甲基-吖丙啶，并且在不分離的情況下，通過四聚合反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為[2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,11-甲基-1,4,7,10-四(芐基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷，然后通過氫化由它得到[2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷。本專利技術(shù)的芐基吖丙啶衍生物的環(huán)四聚合方法與現(xiàn)有技術(shù)中已知方法的不同之處在于，無需分離出純的吖丙啶。因此，所述的操作方式允許該工藝在密閉體系中進(jìn)行，并且因此可以避免癌基因吖丙啶對(duì)人體和環(huán)境造成的危脅。與現(xiàn)有技術(shù)中已知的芐基吖丙啶環(huán)四聚合的方法不同，本專利技術(shù)使用化學(xué)計(jì)算量(以1摩爾芐基吖丙啶計(jì)為0.25-0.35摩爾)的酸代替催化量的酸(對(duì)-TsOH、MsOH、硫酸、BF3-醚合物或三烷基鋁)。在試驗(yàn)時(shí)，為了按照已知方法制備大量的1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷，放大比例地進(jìn)行已知方法，那么在使用催化量的對(duì)-TsOH條件下，在就地制備芐基吖丙啶乳液的反應(yīng)中，產(chǎn)率僅僅是理論值的12～25％。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在60～78℃下，在6～9小時(shí)之內(nèi)，通過在共沸蒸餾的芐基吖丙啶乳液中連續(xù)地加入0.25～0.35當(dāng)量的對(duì)-TsOH(以芐基吖丙啶計(jì))可以令人驚奇地將1,4,7,10-四芐基-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷的產(chǎn)率提高至理論值的60～65％。與現(xiàn)有技術(shù)相比，該方法的其它優(yōu)點(diǎn)是高的總產(chǎn)率和低的廢渣量(在制備吖丙啶時(shí)的硫酸鈉和在氫化時(shí)的甲苯)。實(shí)施例下面的實(shí)施例是對(duì)本
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
的進(jìn)一步詳細(xì)描述，而不是對(duì)其的限制。實(shí)施例1向95毫升芐基乙醇胺于690毫升甲苯中形成的溶液中加入53毫升濃硫酸。將產(chǎn)生的懸浮液加熱至沸騰2小時(shí)。借助于水分離器分離出由此產(chǎn)生的水(14毫升)。在冷卻至20℃之后，在反應(yīng)混合物中加入1300毫升水，攪拌10分鐘并分離有機(jī)相。接著，在通風(fēng)下，將含水相加入裝在第二反應(yīng)容器中的本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
制備烷基取代的或未取代的環(huán)烯衍生物的方法，該方法是通過烷基取代的或未取代的芐基吖丙啶衍生物的環(huán)四聚合反應(yīng)進(jìn)行的，其特征在于，通過烷基取代的或未取代的芐基乙醇胺衍生物與硫酸的反應(yīng)，并接著通過相應(yīng)硫酸酯與含水堿液的反應(yīng)就地制備芐基吖丙啶衍生物，無需分離芐基吖丙啶衍生物，通過加入０．２５－０．３５摩爾強(qiáng)酸／摩爾芐基吖丙啶衍生物將芐基吖丙啶衍生物四聚合為四芐基環(huán)烯衍生物，接著通過催化氫化除去芐基基團(tuán)。

【技術(shù)特征摘要】
DE 1996-2-26 19608307.91.制備烷基取代的或未取代的環(huán)烯衍生物的方法，該方法是通過烷基取代的或未取代的芐基吖丙啶衍生物的環(huán)四聚合反應(yīng)進(jìn)行的，其特征在于，通過烷基取代的或未取代的芐基乙醇胺衍生物與硫酸的反應(yīng)，并接著通過相應(yīng)硫酸酯與含水堿液的反應(yīng)就地制備芐基吖丙啶衍生物，無需分離芐基吖丙啶衍生物，通過加入0.25-0.35摩爾強(qiáng)酸/摩爾芐基吖丙啶衍生物將芐基吖丙啶衍生物四聚合為四芐基環(huán)烯衍生物，接著通過催化氫化除去芐基基團(tuán)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述的烷基取代或未取代的環(huán)烯衍生物是1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：奧爾林彼得羅夫，安妮特普雷萊，克勞斯格拉斯科，克勞斯尼克伊施，貝恩德拉杜切爾，約翰內(nèi)斯普拉策克，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：舍林股份公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：DE[德國(guó)]