作為氧化氮合酶抑制劑的脒和異硫脲衍生物制造技術(shù)

式（Ⅰ）化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體和其藥學(xué)上可接受的鹽： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｘ表示ＮＲ↑［６］，Ｓ，Ｏ，ＣＨ↓［２］或一個(gè)鍵； Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－３］的Ｓ－烷基或含有１－４個(gè)選自Ｏ，Ｎ及Ｓ雜原子的五元雜環(huán)芳環(huán)，任選其碳原子被選自鹵素，三氟甲基，Ｃ↓［１－６］烷基，硝基或氰基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代； Ｒ↑［２］表示氫，Ｃ↓［１－６］烷基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］ＯＨ，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］ＯＡｒ或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ； Ｒ↑［３］表示氫，Ｃ↓［１－６］烷基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］ＯＨ，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］ＯＡｒ或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ； Ｒ↑［４］表示氫，Ｃ↓［１－６］烷基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］ＯＨ，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］ＯＡｒ或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｈ］Ａｒ； Ｒ↑［５］表示氫，Ｃ↓［１－６］烷基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＨ，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＡｒ，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＣＯＯＲ↑［８］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］； 或者Ｒ↑［３］與Ｒ↑［４］或Ｒ↑［４］與Ｒ↑［５］一起表示鏈－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｙ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－； Ａｒ表示苯環(huán)，含有１個(gè)或２個(gè)氮原子的六元雜環(huán)芳環(huán)，或含有１－４個(gè)選自Ｏ，Ｎ及Ｓ雜原子的五元雜環(huán)芳環(huán)，所述苯環(huán)，六元雜環(huán)芳環(huán)或五元雜環(huán)芳環(huán)可任選被選自Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，鹵素，硝基，氰基，Ｃ↓［１－６］多氟烷基，苯基或含有１－４個(gè)選自Ｏ，Ｎ及Ｓ雜原子的五元雜環(huán)芳環(huán)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代； Ｙ表示Ｏ，Ｓ或ＮＲ↑［７］； ｍ表示３－５的整數(shù)； ｒ及ｐ各自獨(dú)立表示１－３的整數(shù)，只要ｒ＋ｐ在２－４的范圍內(nèi)； Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］及Ｒ↑［１０］各自獨(dú)立表示氫或Ｃ↓［１－６］烷基； 或ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］一起表示哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，四氫異喹啉基，哌嗪基或被Ｒ↑［１５］基取代的哌嗪基； Ｒ↑［１５］表示Ｃ↓［１－６］烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｗ］Ｑ基團(tuán)： Ｑ表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，鹵素，硝基，氰基及三氟甲基的基團(tuán)取代的苯基； ｎ，ｗ及ｄ各自獨(dú)立表示０－６的整數(shù)； ｈ，ｑ及ｂ各自獨(dú)立表示１－６的整數(shù)； ｃ表示２－６的整數(shù)； ｔ表示１－５的整數(shù)； 其條件是， （ａ）當(dāng)Ｘ表示ＮＨ，Ｏ，ＣＨ↓［２］或一個(gè)鍵及…。（*該技術(shù)在2016年保護(hù)過(guò)期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及新的脒和異硫脲衍生物，其制備方法，含有其的組合物及其治療用途。根據(jù)本專利技術(shù)提供式(I)化合物及其光學(xué)異構(gòu)體和外消旋體及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X表示NR6，S，O，CH2或一個(gè)鍵；R1表示C1-3的S-烷基或含有選自O(shè)、N及S的1-4個(gè)雜原子的五元雜環(huán)芳環(huán)，任選其碳原子被選自鹵素，三氟甲基，C1-6烷基，硝基或氰基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；R2表示氫，C1-6烷基，-(CH2)dOH，-(CH2)dOAr或-(CH2)nAr；R3表示氫，C1-6烷基，-(CH2)bOH，-(CH2)bOAr或-(CH2)nAr；R4表示氫，C1-6烷基，-(CH2)cOH，-(CH2)cOAr或-(CH2)hAr；R5表示氫，C1-6烷基，-(CH2)qOH，-(CH2)qOAr，-(CH2)nAr，-(CH2)tCOOR8或-(CH2)tCONR9R10；或者R3與R4或R4與R5一起表示鏈-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-；Ar表示苯環(huán)，含有1或2個(gè)氮原子的六元雜環(huán)芳環(huán)，或含有1-4個(gè)選自O(shè)、N及S雜原子的五元雜環(huán)芳環(huán)，所述苯環(huán)，六元雜環(huán)芳環(huán)或五元雜環(huán)芳環(huán)可任選由選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素，硝基，氰基，C1-6多氟烷基，苯基或含有1-4個(gè)選自O(shè)、N及S雜原子的五元雜環(huán)芳環(huán)的基團(tuán)取代；Y表示O、S或NR7；m表示3-5的整數(shù)；r及p各自獨(dú)立表示1-3的整數(shù)，只要r+p在2-4的范圍內(nèi)；R6，R7，R8，R9及R10各自獨(dú)立表示氫或C1-6烷基；或NR9R10一起表示哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，四氫異喹啉基，哌嗪基，或由R15基取代的哌嗪基；R15表示C1-6烷基或-(CH2)wQ基團(tuán)Q表示任選由一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素，硝基，氰基及三氟甲基的基團(tuán)取代的苯基；n，w及d各自獨(dú)立表示0-6的整數(shù)；h，q及b各自獨(dú)立表示1-6的整數(shù)；c表示2-6的整數(shù)；t表示1-5的整數(shù)；其條件是，(a)當(dāng)X表示NH，O，CH2或一個(gè)鍵及同時(shí)R2，R3，及R5分別表示氫時(shí)，則R4不表示氫或C1-6烷基；(b)當(dāng)X表示NR6，O或S時(shí)，則d表示1-6的整數(shù)。優(yōu)選R1表示S-甲基或S-乙基，特別是S-乙基或含有1個(gè)選自O(shè)，N及S的雜原子的環(huán)。特別優(yōu)選R1表示噻吩基，特別是2-噻吩基。除另外指明，術(shù)語(yǔ)″C1-6烷基″在此是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。此類基團(tuán)的例子包括甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基，t-丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。除另外指明，術(shù)語(yǔ)″C1-3烷基″在此優(yōu)選指具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。此類基團(tuán)的例子包括甲基，乙基，n-丙基，i-丙基。根據(jù)本專利技術(shù)，我們進(jìn)一步提供制備式(I)化合物及其光學(xué)異構(gòu)體和外消旋體及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包括(a)通過(guò)相應(yīng)的式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)制備式(I)化合物，式(II)和式(III)化合物如下 其中X，R2，R3，R4和R5，以及R1的定義如上，并且L為離去基團(tuán)；(b)通過(guò)相應(yīng)的式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)制備式(I)化合物，式(IV)和式(V)化合物如下 其中X，R2，R3，R4和R5，以及R1的定義如上，并且HA為酸；(c)通過(guò)相應(yīng)的式(VI)化合物與式(VII)化合物反應(yīng)制備式(I)化合物(其中R1為C1-3的S-烷基)，式(VI)和式(VII)化合物如下 R14-L (VII)其中X，R2，R3，R4和R5的定義如上，并且R14為C1-3烷基及L為離去基團(tuán)；(d)通過(guò)相應(yīng)的式(I)化合物(其中R4為氫)與式(VIII)化合物反應(yīng)制備式(I)化合物(其中R4為C1-6烷基，-(CH2)cOH，-(CH2)cOAr或-(CH2)nAr)，式(VIII)化合物如下R11-L (VIII)其中R11為C1-6烷基，-(CH2)cOH，-(CH2)cOAr或-(CH2)nAr及L為離去基團(tuán)；(e)通過(guò)相應(yīng)的式(I)化合物(其中R6為氫)與式(IX)化合物反應(yīng)制備式(I)化合物(其中X為NR6及R6為C1-6烷基，式(IX)化合物如下R12-L (IX)其中R12為C1-6烷基，及L為離去基團(tuán)；(f)通過(guò)相應(yīng)的式(I)化合物(其中R7為氫)與式(IX)化合物反應(yīng)制備式(I)化合物(其中R3與R4或R4與R5一起結(jié)合形成鏈-(CH2)rY(CH2)p-，Y為NR7及R7為C1-6烷基；(g)通過(guò)對(duì)相應(yīng)的式(I)化合物(其中R8為氫)進(jìn)行酯化制備式(I)化合物(其中R5為-(CH2)tCOOR8及R8為C1-6烷基)；(h)通過(guò)對(duì)相應(yīng)的式(I)化合物(其中R8為C1-6烷基)進(jìn)行水解制備式(I)化合物(其中R5為-(CH2)tCOOR8及R8為氫)；(i)通過(guò)對(duì)相應(yīng)的式(I)化合物(其中R9和/或R10為氫)進(jìn)行烷基化制備式(I)化合物(其中R5為-(CH2)tCONR9R10及(R9和/或R10為C1-6烷基)；(j)通過(guò)對(duì)相應(yīng)的氰基化合物進(jìn)行水解制備式(I)化合物；(k)通過(guò)相應(yīng)胺NR9R10與相應(yīng)的酸反應(yīng)制備式(I)化合物(其中R5為-(CH2)tCONR9R10；(l)通過(guò)相應(yīng)的式(I)鹵代或磺酸酯化合物與芳基氫氧化物反應(yīng)制備式(I)化合物(其中R2為-(CH2)dOAr，R3為-(CH2)bOAr，R4為-(CH2)cOAr或R5為-(CH2)qOAr；(m)通過(guò)相應(yīng)的式(I)化合物(其中R4為氫)與甲醛和甲酸反應(yīng)制備式(I)化合物(其中R4為甲基)；或(n)通過(guò)相應(yīng)的式(I)化合物(其中R4為氫)與環(huán)氧乙烷反應(yīng)制備式(I)化合物(其中R4為-CH2CH2OH)；以及根據(jù)需要將式(I)化合物產(chǎn)物或其其它的鹽轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受的鹽或相反。在方法(a)中，所述反應(yīng)可通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如N-甲基-2-吡咯烷酮或低級(jí)鏈烷醇如乙醇，異丙醇或叔丁醇)中，于溫度在室溫與溶劑的回流溫度之間攪拌所述反應(yīng)物的混合物進(jìn)行。反應(yīng)的時(shí)間特別依賴于溶劑及離去基團(tuán)的性質(zhì)，可多達(dá)48小時(shí)，然而一般為1-5小時(shí)。L所表示的合適的離去基團(tuán)包括硫代烷基，磺酰基，三氟化碳磺酰基，鹵素，烷基和芳基醇及甲苯磺酰基；其它的基團(tuán)在“Advanced OrganicChemistry”中被介紹并為本領(lǐng)域所熟知的。在方法(b)中，所述反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙峦ㄟ^(guò)回流所述兩個(gè)化合物的混合物數(shù)小時(shí)進(jìn)行，反應(yīng)溫度高至使縮合反應(yīng)易于進(jìn)行，但不能高至足以分解所生成的脒的程度。反應(yīng)溫度可在室溫至約250度的范圍變化，盡管優(yōu)選反應(yīng)在約100℃-200℃的溫度下進(jìn)行。我們發(fā)現(xiàn)鄰-二氯苯為特別合適的溶劑，加入4-二甲基氨基吡啶作為催化劑是有用的。冷卻時(shí)形成兩層，可傾出溶劑，并加堿水溶液使反應(yīng)物溶解。此外，若反應(yīng)物溶于溶劑，則可在真空下蒸除溶劑并加水溶解反應(yīng)混合物。酸HA可為有機(jī)或無(wú)機(jī)酸，例如氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，乳酸，琥珀酸，富馬酸，蘋(píng)果酸，馬來(lái)酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸或甲磺酸。我們優(yōu)選HA為氫鹵酸。在方法(c)中，所述反應(yīng)通過(guò)在惰性溶劑，如丙酮中使所述兩種反應(yīng)物結(jié)合而進(jìn)行。合適的離去基團(tuán)L可表示如上。我們優(yōu)選應(yīng)用碘代物，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物。在方法(d)、本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：J·麥多納爾德，J·馬茨，W·莎克斯皮雷，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：阿斯特拉公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：