下式化合物和其藥學上可接受的鹽： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］是芳基、環（低級）烷基或雜環基，它們各自被選自下述的取代基所取代：鹵素；羥基；硝基；氨基；酰基；取代的酰基；酰基（低級）烷基亞磺酰基；酰基（低級）烷基磺酰基；酰氧基；低級烷基氨基（低級）烷基氨基甲酰氧基；芳基；氰基；雜環基； 被酰基、取代的酰基、芳基或酰基取代的芳基選擇取代的低級鏈烯基； 被氨基、酰基氨基或取代的酰基氨基選擇取代的低級鏈炔基； 被選自下述的基團選擇取代的低級烷基：鹵素、氨基、低級烷氨基、酰基氨基、取代的酰基氨基、羥基、酰氧基、酰基（低級）鏈烷酰氧基、酰基、取代的酰基、酰基（低級）烷氧基亞氨基、芳基或酰基取代的芳基； 被酰基或取代的酰基選擇取代的低級烷硫基； 被選自下述的基團選擇取代的烷氧基：芳基、取代的芳基、羥基、酰氧基、氨基、低級烷氨基、保護的氨基、雜環基、酰基取代的吡啶基、取代的酰基取代的吡啶基、鹵素、酰基（低級）烷氨基、Ｎ－保護的酰基（低級）烷氨基、Ｎ－酰基（低級）烷基－Ｎ－（低級）烷氨基、酰基、取代的酰基、酰氨基、取代的酰氨基、低級烷基肼基羰基氨基、羥基亞氨基、酰基（低級）烷氧基亞氨基、取代的酰基（低級）烷氧基亞氨基、酰基（低級）烷氧基、胍基或Ｎ－保護的胍基；和 被酰基或取代的酰基選擇取代的低級鏈烯氧基； Ｒ↑［２］是氫；被羥基、芳基或酰基選擇取代的低級烷基；或環（低級）烷基； Ｒ↑［３］是氫；鹵素；羥基；酰氧基；取代的酰氧基；被羥基或低級烷氧基選擇取代的低級烷基；被芳基、氨基、保護的氨基、酰基、羥基、氰基或低級烷硫基選擇取代的低級烷氧基；硝基；氨基；酰基；取代的酰基；或環（低級）烷氧基； Ｒ↑［４］是羥基；鹵素；硝基；氨基；保護的氨基；低級烷氨基；酰氧基；氨基（低級）烷氨基；Ｎ－保護的氨基（低級）烷氨基；被選自下述的基團選擇取代的低級烷氧基：羥基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、氨基、低級烷氨基、酰氨基、取代的酰氨基、保護的氨基、雜環基或胍基；被選自下述的基團選擇取代的低級烷硫基：酰基、取代的酰基、氨基、低級烷氨基、酰氨基、取代的酰氨基、保護的氨基、雜環基、羥基、低級烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳基（低級）烷氧基或取代的芳基（低級）烷氧基；被選自下述的基團取代的低級烷基：酰基、取代的酰基、氨基、低級烷氨基、酰氨基、取代的酰氨基、保護的氨基、雜環基、羥基、低級烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；被酰基選擇取代的低級鏈烯基；被羥基、氨基、保護的氨基、低級烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基選擇取代的低級鏈炔基；氨基（低級）…。（*該技術在2016年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及新的，藥用的苯甲酰胺衍生物和其藥學上可接受的鹽。
技術介紹
已知某些苯甲酰胺衍生物可作為后葉加壓素拮抗劑，例如，PCT國際公開號WO 91/05549和WO 95/29152，以及歐洲專利公開號EP0620216。本專利技術的公開本專利技術涉及新的苯甲酰胺衍生物和其藥學上可接受的鹽。更具體地，本專利技術涉及新的苯甲酰胺衍生物和其藥學上可接受的鹽，它們具有下述活性后葉加壓素拮抗活性、血管舒張活性、減低血壓活性、抑制肝的糖釋放的活性、抑制腎小球膜細胞生長的活性、水利尿活性、抑制血小板凝聚活性、催產素拮抗活性等，本專利技術還涉及含有上述化合物的藥物組合物，和涉及治療和/或預防人或動物的下述疾病的方法高血壓、心力衰竭、腎機能不全、水腫、腹水、后葉加壓素分泌紊亂綜合癥、肝硬變、血鈉過少、血鉀過少、糖尿病、循環疾病、腦血管疾病(例如大腦水腫，大腦梗塞等)、梅尼埃爾綜合癥(例如梅尼埃爾病等)、運動疾病等。本專利技術的一個目的是提供具有上述活性的新的和有用的苯甲酰胺衍生物。本專利技術的另一目的是提供制備所述苯甲酰胺衍生物和其鹽的方法。本專利技術的另一目的是提供含有所述苯甲酰胺衍生物和其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。本專利技術還有一個目的是提供一種用所述苯甲酰胺衍生物和其可藥用鹽治療和/或預防人或動物的上述疾病的治療方法。本專利技術的目的產物苯甲酰胺衍生物和其可藥用鹽是新的，可用下面的通式(I)表示 其中R1是芳基、環(低級)烷基或雜環基，它們各自被選自下述的取代基所取代鹵素；羥基；硝基；氨基；酰基；取代的酰基；酰基(低級)烷基亞磺酰基；酰基(低級)烷基磺酰基；酰氧基；低級烷基氨基(低級)烷基氨基甲酰氧基；芳基；氰基；雜環基；被酰基、取代的酰基、芳基或酰基取代的芳基選擇取代的低級鏈烯基；被氨基、酰基氨基或取代的酰基氨基選擇取代的低級鏈炔基；被選自下述的基團選擇取代的低級烷基鹵素、氨基、低級烷氨基、酰基氨基、取代的酰基氨基、羥基、酰氧基、酰基(低級)鏈烷酰氧基、酰基、取代的酰基、酰基(低級)烷氧基亞氨基、芳基或酰基取代的芳基；被酰基或取代的酰基選擇取代的低級烷硫基；被選自下述的基團選擇取代的烷氧基芳基、取代的芳基、羥基、酰氧基、氨基、低級烷氨基、保護的氨基、雜環基、酰基取代的吡啶基、取代的酰基取代的吡啶基、鹵素、酰基(低級)烷氨基、N-保護的酰基(低級)烷氨基、N-酰基(低級)烷基-N-(低級)烷氨基、酰基、取代的酰基、酰氨基、取代的酰氨基、低級烷基肼基羰基氨基、羥基亞氨基、酰基(低級)烷氧基亞氨基、取代的酰基(低級)烷氧基亞氨基、酰基(低級)烷氧基、胍基或N-保護的胍基；和被酰基或取代的酰基選擇取代的低級鏈烯氧基；R2是氫；被羥基、芳基或酰基選擇取代的低級烷基；或環(低級)烷基；R3是氫；鹵素；羥基；酰氧基；取代的酰氧基；被羥基或低級烷氧基選擇取代的低級烷基；被芳基、氨基、保護的氨基、酰基、羥基、氰基或低級烷硫基選擇取代的低級烷氧基；硝基；氨基；酰基；取代的酰基；或環(低級)烷氧基；R4是羥基；鹵素；硝基；氨基；保護的氨基；低級烷氨基；酰氧基；氨基(低級)烷氨基；N-保護的氨基(低級)烷氨基；被選自下述的基團選擇取代的低級烷氧基羥基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、氨基、低級烷氨基、酰氨基、取代的酰氨基、保護的氨基、雜環基或胍基；被選自下述的基團取代的低級烷硫基酰基、取代的酰基、氨基、低級烷氨基、酰氨基、取代的酰氨基、保護的氨基、雜環基、羥基、低級烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳基(低級)烷氧基或取代的芳基(低級)烷氧基；被選自下述的基團取代的低級烷基酰基、取代的酰基、氨基、低級烷氨基、酰氨基、取代的酰氨基、保護的氨基、雜環基、羥基、低級烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；被酰基選擇取代的低級鏈烯基；被羥基、氨基、保護的氨基、低級烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基選擇取代的低級鏈炔基；氨基(低級)烷基磺酰基；N-保護的氨基(低級)烷基磺酰基；低級烷氨基磺酰基；雜環基磺酰基；氨基(低級)烷基亞磺酰基；N-保護的氨基(低級)烷基亞磺酰基；哌啶氧基；或N-保護的哌啶氧基；R5是氫，低級烷基，低級烷氧基或鹵素；A是單鍵，O或NH；E是低級亞烷基，低級亞鏈烯基，-C(O)-，-S(O)2-，或式為-G-J-基團，其中G是低級亞烷基，J是O或-N(R6)-(其中R6是氫或N-保護的基團)；X是-CH＝CH-，-CH＝N-或S；和Y是CH或N。目的化合物或其鹽可按照下面的反應流程圖所示的方法制備。方法1 方法2 方法3 方法4 方法5 方法6 方法7 方法8 方法9 方法10 方法11 方法12 方法13 方法14 方法15 方法16 方法17 方法18 方法19 方法20 方法21 方法22 方法23 方法24 方法25 方法26 方法27 方法28 方法29 方法30 方法31 方法32 方法33 方法34 方法35 方法36 方法37 方法38 方法39 其中R1、R2、R3、R4、R5、A、E、X和Y各自如上文定義，Ea是-C(O)-或-S(O)2-；R1a是芳基、鹵代芳基、環(低級)烷基或雜環基，它們各自被酯化的羧基所取代；被酯化的羧基或酯化羧基-取代芳基取代的低級鏈烯基；被酯化的羧基、酯化羧基(低級)烷酰氧基或酯化羧基(低級)烷氧基亞氨基取代的低級烷基；被酯化的羧基取代的低級烷硫基；被選自下述的基團取代的烷氧基酯化羧基-取代芳基、酯化羧基-取代吡啶基、酯化羧基(低級)烷氨基、N-保護的酯化羧基(低級)烷氨基、N-酯化羧基(低級)烷基-N-低級烷氨基、酯化羧基或酯化羧基(低級)烷氧基亞氨基；被酯化的羧基取代的低級鏈烯氧基；R1b是芳基、鹵代芳基、環(低級)烷基或雜環基，它們各自被羧基所取代；被羧基或羧基-取代的芳基取代的低級鏈烯基；被羧基、羧基(低級)烷酰氧基或羧基(低級)烷氧基亞氨基取代的低級烷基；被羧基取代的低級烷硫基；被選自下述的基團取代的烷氧基羧基-取代芳基、羧基-取代吡啶基、羧基(低級)烷氨基、N-保護的羧基(低級)烷氨基、N-羧基(低級)烷基-N-低級烷氨基、羧基或羧基(低級)烷氧基亞氨基；被羧基取代的低級鏈烯氧基；R4a是被酯化的羧基取代的低級烷氧基；被酯化的羧基取代的低級烷硫基；被酯化的羧基取代的低級烷基；或被酯化的羧基取代的低級鏈烯基；R4b是被羧基取代的低級烷氧基；被羧基取代的低級烷硫基；被羧基取代的低級烷基；或被羧基取代的低級鏈烯基；R4c是保護的氨基；N-保護的哌啶氧基；N-保護的氨基(低級)烷氨基；保護的氨基取代的低級烷氧基；保護的氨基取代的低級烷硫基；保護的氨基取代的低級烷基；保護的氨基取代的低級鏈炔基；或N-保護的氨基本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：瀨戶井宏行，大川武彥，善光龍哉，澤田仁，佐藤健太郎，田中洋和，
申請(專利權)人：藤澤藥品工業株式會社，
類型：發明
國別省市：
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