取代的1-萘甲酰胍、其制備方法、用途及含有它們的藥物技術

＊＊＊ Ⅰ 式Ⅰ的取代的１－萘甲酰胍，其中Ｒ２至Ｒ８具有權利要求所示含義，它們適于作為抗心率不齊藥物，具有心臟保護作用，用于梗死的預防和治療，并用于治療心絞痛。它們還預防性地抑制局部缺血誘發損傷形成的病生理學進程，尤其是局部缺血誘發的心率不齊的生產。（*該技術在2017年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
?取代的1-萘甲酰胍、其制備方法、用途及含有它們的藥物本專利技術涉及式I所示取代的1-萘甲酰胍及其可藥用鹽其中：R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，CF3，C2F5或XaYbZ；X是O，S，NR(10)，CR(11)R(12)，C＝O，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO，SO2，SO2NR(10)，OC＝O，NR(10)C＝O或NR(10)SO2，其中在各種情況下通過左側原子與萘環連接；??R(10)，R(11)和R(12)??各自獨立地是H，含1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基，含1，2，??3或4個碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7個碳原子的環??烷基；??a是0或1；??Y是含1，2，3，4，5，6，7或8個CH2基的鏈烯基，其中這些CH2基之一可被O，S，NR(13)或者鄰、對或間亞苯基置換；R(13)是H，含1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基，含1，2，?????3或4個碳原子的全氟烷基或者含3，4，5或6個碳原子?????的環烷基；??b是0或1；??Z是H，含1，2，3，4，5，6或7個碳原子的烷基，含3，4，5，6或7-->??個碳原子的環烷基，C(＝O)R(15)，SO2R(15)，NR(16)R(17)或苯??基；所述基團是未取代的或被1-3取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；R(21)和R(22)???各自獨立地是H，含1，2，3或4個碳原子的烷基或含1，???2，3或4個碳原子的全氟烷基；R(15)是N＝C(NH2)2，NR(18)R(19)，N(CH2)cNR(18)R(19)或OR(20)；???c是2或3；???R(18)和R(19)??????各自獨立地是H，含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子??????的烷基或含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；???或者???R(18)和R(19)?????一起是4或5個CH2基，其中的一個CH2基可被氧，S，NH，?????N-CH3，N-芐基或N-(對氯苯基)置換；???R(20)是H，含1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基，含1，2，??????3或4個碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7個???碳原子的環烷基；R(16)和R(17)???各自獨立地是H，含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子???的烷基或含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；或者R(16)和R(17)??一起是4或5個CH2基，其中一個CH2基可被氧，S，NH，??N-CH3，N-芐基或N-(對氯苯基)置換；或者Z是含1，2，3，4，5，6，7，8或9個碳原子的含N雜環，???其中含N雜環通過N或C連接，并是未取代的或者被1-3???個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧-->????基和NR(21)R(22)；但其中當R(4)是烷氧基時，取代基R(2)，R(3)，R(5)，R(6)，R(7)和R(8)中的至少一個不是氫。優選的式I化合物及其可藥用鹽中，所有的取代基都如上所定義，但取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一個不是氫。特別優選的式I化合物及其可藥用鹽中的R2，R3，R5，R6，R7和R8都如開頭所定義，并且R4是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，CF3，C2F5或Z，其中Z如開頭所定義。優選的式I化合物及其可藥用鹽還是那些化合物和它們的可藥用鹽，其中：取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一個是XaYbZ；X是O，S，NR(10)，CR(11)R(12)，C＝O，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO，?SO2，SO2NR(10)，OC＝O，NR(10)C＝O或NR(10)SO2，其中在各種情況下?通過左側原子與萘環連接；R(10)，R(11)和R(12)?各自獨立地是H，含1，2，3或4個碳原子的烷基，含1或2??碳原子的全氟烷基或者含3，4，5或6個碳原子的環烷基；??a是0或1；??Y是含1，2，3，4或5個CH2基的亞烷基，其中這些CH2基之一可??被O，S，NR(13)或者鄰、對或間亞苯基置換；R(13)是H，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含3，4，5或6?????個碳原子的環烷基；??b是0或1；??Z是含3，4，5，6或7個碳原子的環烷基，C(＝O)R(15)，SO2R(15)，???NR(16)R(17)或苯基；所述基團是未取代的或被1-3取代基取代，所述取代基選-->自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；R(21)和R(22)??各自獨立地是H，含1，2，3或4個碳原子的烷基或含1??或2個碳原子的全氟烷基；R(15)是N＝C(NH2)2，NR(18)R(19)，N(CH2)cNR(18)R(19)或OR(20)；??R(18)和R(19)?????各自獨立地是H，含1，2，3，4或5個碳原子的烷基；??或者R(18)和R(19)???一起是4或5個亞甲基，其中的一個CH2基可被氧，S，NH，???N-CH3或N-芐基置換；c是2或3；R(20)是H，含1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基；??R(16)和R(17)各自獨立地是H，含1，2，3，4或5個碳原子的烷基或含1或2個碳原子的全氟烷基；??或者??R(16)和R(17)一起是4或5個CH2基，其中一個CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-芐基或N-(對氯苯基)置換；??或者??Z是含1，2，3，4，5，6，7，8或9個碳原子的含N雜環，??其中含N雜環通過N或C連接，并是未取代的或者被1-3??個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧??基和NR(21)R(22)；并且其它取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8在各種情況下，不受所給出的定義的限定，各自獨立地是H，F，Cl，Br，I，CN，CF3，C2F5，或XaYbZ；X是O，S，NR(10)，C＝O，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO，SO2，SO2NR(10)，OC＝O，NR(10)C＝O或NR(10)SO2，-->???其中在各種情況下通過左側原子與萘環連接；R(10)是H，含1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基，含1，2，3???或4個碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7個碳原子???的環烷基；a是0或1；b是0；Z是H，含1，2，3，4或5個碳原子的烷基。特別優選的式I化合物是那些化合物和它們的可藥用鹽，其中：取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一個是XaYbZ；X是O，NR(10)，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO2NR(10)，其中在各?種情況下通過左側原子與萘環連接；R(10)是H或甲基；a是1；Y是含1，2，3，4或5個CH2基的亞烷基，其中這些CH2基之一可被鄰、對或間亞苯基置換；b是1；Z是C(＝O)R(15)，NR(16)R(17)或含1，2，3，4，5，6，7，8或9個碳原子的含氮雜環，????所述含氮雜環通過N或C連接并且是未取代的；????R(15)是N＝C(NH2)2，NR(18本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式Ⅰ所示取代的１－萘甲酰胍及其可藥用鹽＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７和Ｒ８各自獨立地是Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，ＣＦ↓［３］，Ｃｆ↓［２］Ｆ↓［５］或Ｘ↓［ａ］Ｙ↓［ｂ］Ｚ；Ｘ 是Ｏ ，Ｓ，ＮＲ（１０），ＣＲ（１１）Ｒ（１２），Ｃ＝０，Ｃ（＝０）ＮＲ（１０），Ｃ（＝Ｏ）０，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，ＳＯ↓［２］ＮＲ（１０），ＯＣ＝０，ＮＲ（１０）Ｃ＝０或ＮＲ（１０）ＳＯ↓［２］，其中在各種情況下通過左側原子與萘環連接；Ｒ（ １０），Ｒ（１１）和Ｒ（１２）各自獨立地是Ｈ，含１，２，３，４，５或６個碳原子的烷基，含１，２，３或４個碳原子的全氟烷基或者含３，４，５，６或７個碳原子的環烷基；ａ 是０或１；Ｙ 是含１，２，３，４，５，６，７或８個ＣＨ↓［２］ 基的鏈烯基，其中這些ＣＨ↓［２］基之一可被Ｏ，Ｓ，ＮＲ（１３）或者鄰、對或間亞苯基置換；Ｒ（１３）是Ｈ，含１，２，３，４，５或６個碳原子的烷基，含１，２，３或４個碳原子的全氟烷基或者含３，４，５或６個碳原子的環烷基；ｂ 是０或１； Ｚ 是Ｈ，含１，２，３，４，５，６或７個碳原子的烷基，含３，４，５，６或７個碳原子的環烷基，Ｃ（＝０）Ｒ（１５），ＳＯ↓［２］Ｒ（１５），ＮＲ（１６）Ｒ（１７）或苯基；所述基團是未取代的或被１－３取代基取代，所述取代基選自Ｆ，Ｃｌ，Ｂ ｒ，ＣＦ↓［３］，甲基，甲氧基和ＮＲ（２１）Ｒ（２２）；Ｒ（２１）和Ｒ（２２）各自獨立地是Ｈ，含１，２，３或４個碳原子的烷基或含１，２，３或４個碳原子的全氟烷基；Ｒ（１５）是Ｎ＝Ｃ（ＮＨ↓［２］）↓［２］，ＮＲ（１８）Ｒ（１９） ，Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］ＮＲ（１８）Ｒ（１９）或ＯＲ（２０）；ｃ 是２或３；Ｒ（１８）和Ｒ（１９）各自獨立地是Ｈ，含１，２，３，４，５，６，７或８個碳原子的烷基或含１，２，３或４個碳原子的全氟烷基；或者Ｒ（１８）和Ｒ （１９）一起是４或５個ＣＨ↓［２］基，其中的一個ＣＨ↓［２］基可被氧，Ｓ，ＮＨ，Ｎ－ＣＨ↓［３］，Ｎ－芐基或Ｎ－（對氯苯基）置換；Ｒ（２０）是Ｈ，含１，２，３，４，５或６個碳原子的烷基，含１，２，３或４個碳原子的全氟烷基或者含３，４ ，５，６或７個碳原子的環烷基；Ｒ（１６）和Ｒ（１７）各自獨立地是Ｈ，含１，２，３，４，５，６，７或８個碳原子的烷基或含１，２，...

【技術特征摘要】
DE 1996-5-29 19621482.31.式I所示取代的1-萘甲酰胍及其可藥用鹽其中：R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，CF3，C2F5或XaYbZ；X是O，S，NR(10)，CR(11)R(12)，C＝O，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO，SO2，SO2NR(10)，OC＝O，NR(10)C＝O或NR(10)SO2，其中在各種情況下通過左側原子與萘環連接；??R(10)，R(11)和R(12)???各自獨立地是H，含1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基，含1，2，???3或4個碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7個碳原子的環???烷基；a是0或1；Y是含1，2，3，4，5，6，7或8個CH2基的鏈烯基，其中這些CH2基之一可被O，S，NR(13)或者鄰、對或間亞苯基置換；??R(13)是H，含1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基，含1，2，?????3或4個碳原子的全氟烷基或者含3，4，5或6個碳原子?????的環烷基；b是0或1；Z是H，含1，2，3，4，5，6或7個碳原子的烷基，含3，4，5，6?或7個碳原子的環烷基，C(＝O)R(15)，SO2R(15)，NR(16)R(17)或苯基；所述基團是未取代的或被1-3取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；R(21)和R(22)??各自獨立地是H，含1，2，3或4個碳原子的烷基或含1，??2，3或4個碳原子的全氟烷基；R(15)是N＝C(NH2)2，NR(18)R(19)，N(CH2)cNR(18)R(19)或OR(20)；??c是2或3；??R(18)和R(19)?????各自獨立地是H，含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子?????的烷基或含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；或者R(18)和R(19)???一起是4或5個CH2基，其中的一個CH2基可被氧，S，NH，???N-CH3，N-芐基或N-(對氯苯基)置換；R(20)是H，含1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基，含1，2，???3或4個碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7個碳原子的環烷基；R(16)和R(17)???各自獨立地是H，含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子???的烷基或含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；或者R(16)和R(17)???一起是4或5個CH2基，其中一個CH2基可被氧，S，???NH，N-CH3，N-芐基或N-(對氯苯基)置換；或者Z是含1，2，3，4，5，6，7，8或9個碳原子的含N雜環，其中含N雜環通過N或C連接，并是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；但其中當R(4)是烷氧基時，取代基R(2)，R(3)，R(5)，R(6)，R(7)和R(8)中的至少一個不是氫。2.如權利要求1的式I化合物，其中所有的取代基和符號都如權利要求1中所定義，但取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一個不是氫。3.如權利要求2的式I化合物，其中R2，R3，R5，R6，R7和R8如權利要求1所定義；R4是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，CF3，C2F5或Z，其中Z如權利要求1所定義。4.如權利要求1的式I化合物，其中：取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一個是XaYbZ；X是O，S，NR(10)，CR(11)R(12)，C＝O，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO，SO2，SO2NR(10)，OC＝O，NR(10)C＝O或NR(10)SO2，其中在各種情況下通過左側原子與萘環連接；R(10)，R(11)和R(12)各自獨立地是H，含1，2，3或4個碳原子的烷基，含1或2個碳原子的全氟烷基或者含3，4，5或6個碳原子的環烷基；a是0或1；Y是含1，2，3，4或5個CH2基的亞烷基，其中這些CH2基之一可被O，S，NR(13)或者鄰、對或間亞苯基置換；??R(13)是H，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含3，4，5或6??個碳原子的環烷基；b是0或1；Z是含3，4，5，6或7個碳原子的環烷基，C(＝O)R(15)，SO2R(15)，?NR(16)R(17)或苯基；?????所述基團是未取代的或被1-3取代基取代，所述取代基選??自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；??R(21)和R(22)?????各自獨立地是H，含1，2，3或4個碳原子的烷基或含1?????或2個碳原子的全氟烷基；??R(15)是N＝C(NH2)2，NR(18)R(19)，N(CH2)cNR(18)R(19)或??OR(20)；?????R(18)和R(19)????????各自獨立地是H，含1，2，3，4或5個碳原子的烷基；?????或者?????R(18)和R(19)????????一起是4或5個亞甲基，其中的一個CH2基可被氧，S，NH，?...

【專利技術屬性】
技術研發人員：J布倫德爾，HW克里曼，HC恩格勒特，HJ朗，U阿爾博斯，B拉勒，AV格哈特，
申請(專利權)人：赫徹斯特股份公司，
類型：發明
國別省市：DE[德國]