可直接壓制的高負荷撲熱息痛制劑制造技術(shù)

一種直接壓制的固體藥物劑型，其特征在于，它包括： ａ）約４０－９５重量％的撲熱息痛； ｂ）約１－６０重量％的包括微晶纖維素的直接壓制賦形劑；和 ｃ）約０．０１－４．０重量％的藥學(xué)上可接受的潤滑劑， 該撲熱息痛和直接壓制賦形劑在剪切條件下混合，該剪切條件足以將該撲熱息痛和直接壓制賦形劑轉(zhuǎn)變成均質(zhì)顆粒而不發(fā)生降解，而該均質(zhì)顆粒被直接壓制成固體藥物制劑。（*該技術(shù)在2016年保護過期，可自由使用*）

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
?可直接壓制的高負荷撲熱息痛制劑專利技術(shù)背景本專利技術(shù)涉及用直接壓制技術(shù)制備固體劑型的方法。具體地，本專利技術(shù)涉及直接壓制的含有較高數(shù)量撲熱息痛(按總片劑重量計)的片劑的方法。為了制備含有一種或多種活性成分(如藥物)的固體劑型，則用于壓制劑型的材料必需具有某些物理特性，這些特性使它們能適應(yīng)固體劑型加工過程。除其他性質(zhì)之外，待壓制的材料必需是可自由流動的，必需是潤滑的，而且重要的是必需具有足夠的粘聚性以保證固體劑型在壓制之后保持完整。在片劑的情況下，通過將壓力施加于片壓機上待壓片的材料而形成片劑。片壓機包括一從底部沖入模的下沖頭和一具有對應(yīng)形狀和尺寸的上沖頭，當(dāng)壓片材料填入模槽之后，該上沖頭從上方進入模具腔。通過將壓力施加于下沖頭和上沖頭而形成片劑。為了保證均勻地填入模具以及材料從材料源如進料斗連續(xù)移動，則材料自由流入模具的能力是至關(guān)重要的。在制備固體劑型時材料的潤滑性是關(guān)鍵的，因為壓制的材料必須能輕易地從沖頭表面上出料。因為大多數(shù)藥物沒有或僅有部分這些特性，所以開發(fā)了片劑配制方法以便將這些所需的特性賦予需壓成固體劑型的材料。典型地，在制劑中加入賦形劑，賦形劑會將良好的流動性和壓制性賦予待壓制的材料的整體。這些特性一般是通過預(yù)加工步驟如濕成粒、擊塊制粒(slugging)、噴霧干燥、團成球狀(spheronization)或結(jié)晶而被賦予這些賦形劑。有用的直接壓制賦形劑，其中包括經(jīng)加工的形式的纖維素、糖和磷酸二鈣二水合物。一般加入潤滑劑以避免被壓片的材料粘于沖頭。通常使用的潤滑劑包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。這些潤滑劑在最終的壓片產(chǎn)品中的含量通常低于1重量％。此外，固體劑型常含有稀釋劑。常加入稀釋劑以便增加待壓片材料的總重量，從而使片劑具有可壓制的實際尺寸。在藥物的劑量較小的情況下，這通常是必要的。另一類在固體劑型中常用的賦形劑是粘合劑。粘合劑是將粘結(jié)性賦予粉末材料的物質(zhì)。常用的粘合劑包括淀粉、和糖類如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖。常包含崩解劑以便保證最終制備的壓制固體劑型在使用環(huán)境(如腸胃道)中有可接受的崩解速度。典型的崩解劑包括淀粉衍生物和羧甲基纖維素鹽。在壓制之前，有3種通用方法可制備固體劑型中所包含的材料：(1)干成粒；(2)濕成粒；和(3)直接壓制。當(dāng)一種組分(或者是藥物或者是稀釋劑)具有足夠的內(nèi)聚性可被壓片時，可采用-->干成粒程序。該方法包括：將各成分與潤滑劑混合(如果需要)，擊塊，干篩，潤滑和最后壓制這些成分。濕成粒過程包括：將待摻入劑型中的粉末在例如雙殼混合器或雙錐混合器中于剪切混合條件下混合，然后向混合的粉末中加入粘合劑溶液以成粒。隨后，在例如6目或8目的篩網(wǎng)上過篩濕材料，再干燥(例如托盤干燥或流化床干燥)。濕成粒工藝因其加工步驟而相當(dāng)費時，而且還被認為是較昂貴的。此外，已知濕成粒會減少包括微晶纖維素在內(nèi)的某些藥物成分的壓制性。????另一方面，直接壓制被認為是較快的方法，其中包含在固體劑型中的粉末材料在不改變其物理特性的情況下被直接壓制。通常，在被壓制成片劑之前，在雙殼混合器或類似的低剪切設(shè)備中混合活性成分、直接壓制賦形劑和其他輔助性物質(zhì)如提高片劑顆粒流速的助流劑和防止片劑材料粘附于壓片機的沖頭和模具表面上的潤滑劑。這種組分的混合被認為是制備藥學(xué)上可接受的劑型所必需的。例如Remington′s藥物科學(xué)(Remington′s?Pharmaceutical?Sciences)，16版(1980)，Arthur?Osol，Ed.，提醒技術(shù)人員，潤滑劑被加入制劑的方式必須小心控制。因此，通常通過輕柔的混合而將潤滑劑加入顆粒。在第1556頁，Remington′s警告道：“潤滑劑和顆粒的長時間混合會大大影響所形成片劑的硬度和崩解時間。”。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員長久以來相信，潤滑劑與顆粒成分的過分混合會導(dǎo)致包裹顆粒和降低片劑硬度或壓制片的片劑強度。因此，至少出于這些原因，高剪切混合條件沒有被用于制備直接壓制的劑型。相對濕成粒或干成粒技術(shù)而言，藥物制造商常優(yōu)選使用直接壓制技術(shù)，因為其具加工時間和成本優(yōu)勢。然而，直接壓制通常局限于藥物或活性成分具有形成藥學(xué)上可接受的片劑所需的必要的晶體結(jié)構(gòu)和物理性能的那些場合。但是，在使用直接壓制方法之前，通常要將一種或多種賦形劑與活性成分混合，因為許多活性成分并沒有必需的特性。因為每種加入于制劑中的賦形劑都必然增加成品的片劑大小，所以技術(shù)人員通常僅將直接壓制技術(shù)用于每一壓制片含有較低負荷的活性成分的制劑。只有在藥物本身具有其成分直接壓制所需的足夠的物理特性(如內(nèi)聚性)時，含有以較高負荷或劑量施用的藥物的固體劑型(例如藥物本身占總壓制片重的相當(dāng)比例)才能被直接壓制。例如，撲熱息痛(一種廣泛使用的止痛劑)被認為是高負荷活性成分。大多數(shù)商業(yè)性壓制片劑每一成品片劑無論如何含有70-85重量％撲熱息痛。活性成分的這種高負荷以及對于直接壓制而言相當(dāng)差的物理性能使得制造商不能使用直接壓制技術(shù)來制備最終的片劑。以前的用微晶纖維素來直接壓制撲熱息痛的嘗試不能提供可接受的產(chǎn)品。終產(chǎn)品有軟和頂裂(capping)的傾向，另外在商業(yè)上不利即因為尺寸大而難以吞咽。所以，必須使用更費時和昂貴的濕成粒技術(shù)。因此，直接壓制作為片劑制造方法的另一局限性在于壓制片劑的潛在大小。如果活性成分的含量高，那么藥物配制師可選擇用其他賦形劑來使活性成分濕成-->粒，從而獲得具有所需含量的撲熱息痛的、大小可接受的片劑。一般，在濕成粒中所需的填充劑/粘合劑或賦形劑的數(shù)量小于直接壓制中所需的數(shù)量，因為濕成粒過程對所需的片劑物理性能會有某種程度的貢獻。微晶纖維素(一種加工過的纖維素)，已被廣泛地作為固體劑型的直接壓制賦形劑而用于制藥業(yè)。微晶纖維素可以商品名EMCOCEL從Edward?Mendell?Co.，Inc.以及以Avicel從FMC?Corp.購得。與其他的直接壓制賦形劑相比，一般認為微晶纖維素具有優(yōu)異的壓制性和崩解性，只要它在壓制前沒有濕成粒過。這樣，盡管直接壓制有諸如減少加工時間和成本的優(yōu)點，但是濕成粒在藥業(yè)中被廣泛使用以制造固體劑型。目前，本領(lǐng)域的許多技術(shù)人員相對于直接壓制還是優(yōu)選濕成粒，因為濕成粒有更大的可能性可以克服與配方中各種成分的物理性能相關(guān)的問題，從而使提供的材料具有必要的為獲得可接受的固體劑型所需的流動性和內(nèi)聚性。與直接壓制法相比，濕成粒法的流行程度基于至少3種有利因素。首先，濕成粒提供的待壓制材料具有更佳的濕化性能，尤其在疏水性藥物物質(zhì)的情況下。添加親水的賦形劑可使疏水性藥物的表面更親水、易于崩解和溶出。其次，固體劑型的含量均勻性一般通過濕成粒方法都可加以改善，因為這樣獲得的所有顆粒通常含有大體等量的藥物。因此，能避免待壓制的各種材料成分的分離(偏析)(因為不同的物理性能如密度)。對于直接壓制法，偏析是一個潛在的問題。最后，粒子(構(gòu)成待壓制的顆粒)的粒子尺寸和形狀可以通過濕成粒過程而優(yōu)化。這是因為當(dāng)干固體被濕成粒時，粘合劑會將粒子粘在一起，從而使它們在或多或少為球形的顆粒中團聚起來。盡管有濕成粒法提供的各種優(yōu)點，許多制造商仍歡迎含有撲熱息痛的直接壓制片劑，尤其是含有高負荷撲熱息痛和/或微晶纖維素的片劑。因此，在工業(yè)上仍有對技術(shù)和藥物賦形劑的需求，這些技術(shù)和賦形劑能使技術(shù)人員制備含有本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種直接壓制的固體藥物劑型，其特征在于，它包括：a)約40-95重量％的撲熱息痛；b)約1-60重量％的包括微晶纖維素的直接壓制賦形劑；和c)約0.01-4.0重量％的藥學(xué)上可接受的潤滑劑，該撲熱息痛和直接壓制賦形劑在剪切條件下混合，該剪切條件足以將該撲熱息痛和直接壓制賦形劑轉(zhuǎn)變成均質(zhì)顆粒而不發(fā)生降解，而該均質(zhì)顆粒被直接壓制成固體藥物制劑。2.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其特征在于，該藥物劑型含有約60-85重量％的撲熱息痛。3.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其特征在于，該微晶纖維素已與約0.1-20重量％的二氧化硅共處理過，從而使該微晶纖維素和該二氧化硅相互間緊密接觸。4.如權(quán)利要求3所述的固體劑型，其特征在于，該二氧化硅的平均初級粒子大小為1納米-約100微米。5.如權(quán)利要求4所述的固體劑型，其特征在于，該二氧化硅衍生自膠質(zhì)二氧化硅，而且按該微晶纖維素的重量計，該二氧化硅以約0.5-10重量％存在。6.如權(quán)利要求5所述的固體劑型，其特征在于，按該微晶纖維素的重量計，該二氧化硅以約1.25-5重量％存在。7.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其特征在于，該潤滑劑是硬脂酰富馬酸鈉，而且該潤滑劑的存在量是約0.1-1.0重量％。8.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其特征在于，該均質(zhì)顆粒還含有二氧化硅。9.如權(quán)利要求3、5或8所述的固體劑型，其特征在于，該二氧化硅已與該撲熱息痛和直接壓制賦形劑在高剪切條件下混合。10.如權(quán)利要求8所述的固體劑型，其特征在于，該二氧化硅是膠質(zhì)二氧化硅。11.如權(quán)利要求8所述的固體劑型，其特征在于，該二氧化硅的數(shù)量為該劑型的約0.1-5重量％。12.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其特征在于，還包括崩解劑，而該崩解劑已與該撲熱息痛和直接壓制賦形劑在高剪切條件下混合。13.如權(quán)利要求12所述的固體劑型，其特征在于，該直接壓制賦形劑的存在量是該固體劑型的約2-25重量％。14.如權(quán)利要求5所述的固體劑型，其特征在于，該二氧化硅與該撲熱息痛和直接壓制賦形劑混合形成第一高剪切混合物，隨后在該剪切條件下將第一高剪切混合物與潤滑劑混合形...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：E·A亨特，B·E舍伍德，J·A澤連治科，
申請(專利權(quán))人：愛德華孟岱爾股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：