獲得菊酸對映異構體的方法技術

一種易于工業實施、具有高產率的從菊酸混合物中獲得菊酸對映異構體的新方法被描述。所述方法包括將所述混合物與作為手性選擇劑的２－二甲氨－１－苯－１，３－丙二醇（ＤＭＰＰ）和２－二甲氨－１－［４－（甲硫基）苯］丙－１，３－二醇（ＭＴＤＰ）反應。本發明專利技術包括菊酸與前述手性選擇劑的鹽作為工藝中間體。所述方法可以在單一溶劑中而不是在難于復原和再利用的溶劑混合物中進行，最終的晶體產物不含有溶劑分子。所用的堿被復原并在隨后的拆分中被再利用。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及擬除蟲菊酯殺蟲劑及其制備和提純工藝。描述了一個新的。
技術介紹
在過去的30年關于2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環丙羧酸(菊酸，下稱ChA)的合成。這個化合物是合成不同擬除蟲菊酯殺蟲劑的初始原料，被廣泛用于農業和家庭，以便控制螞蟻、蜘蛛、蚊子、蒼蠅和其它討厭的昆蟲；它們的特性是對于哺乳動物具有低毒性，同時具有高殺蟲活性。 菊酸是手性化合物，具有不對稱中心，并且具有光學活性其表現為4種類型，右旋順式(d-cis)、左旋順式(l-cis)、右旋反式(d-trans)、左旋反式(l-trans)，通過改變光學和幾何異構體而不同，以及它們的混合物。 市售的外消旋菊酸主要是通過非特異性合成制得的(Schechter，M.S.等美國化學會志1949，71，3165；US 2,574,500/1951；Martel，J.，Huynh，C.法國化學學會通報1967，985)并且典型的為反式/順式混合物，特別是比例為65/35、80/20、92/8。反式異構體(特別是d-trans結構的)由于其更好的殺蟲活性而成為優選；因此展開進一步工作以獲得特別是d-trans結構的菊酸。 右旋對映異構體富集的菊酸現在是通過已知的不對稱合成的方法來獲得的(Nozaki，H.等.四面體1966，7，5239；Aratani，T.等.四面體1975，16，1707；ibid.1977，18，2599；ibid.1982，23，685；Aratani，T.純粹應用化學1985，57，1839；Lowental，R.E.，Masamune，S.四面體.1991，32，7373；Masamune，S.，Lowental，R.E.-US 5298623，1994；Kanemasa，S.等.四面體.1994，35，7985；Evans，D.A.等.美國化學會志1991，113，726；Evans，D.A.等應用化學國際版1992，31，430；Sanders，C.J.等四面體Asymmetry 2001，12，1055)；然而許多這樣的方法都比較復雜、成本高、很難發展成工業規模特別需要指出的問題是非對映-和對映-選擇催化劑的費用、不穩定和復原問題，這需要使用昂貴且專門的設備并且在非常低的溫度下使用高純度試劑和溶劑來操作。基于這些原因在工業規模上菊酸的制備仍然優選為非選擇性合成(外消旋或非手性)，從所得的異構體混合物中通過非對映異構體鹽的選擇性沉淀工藝(拆分)來復原所需要的異構體。為了分離順式/反式菊酸非對映異構體，下面的工藝被普遍使用(a)反復部分結晶，(b)將順式異構體轉換為內酯或者其它衍生物以便更好的區分其與反式異構體之間的物理化學特性和/或穩定性特征，(c)通過異構化反應富集更多的穩定的反式異構體。已知這些工藝的產量非常依賴于初始混合物中的順/反比例和用于區分和異構化的步驟的數量。 為了拆分菊酸的d-和l-對映異構體，一些鹽形式的手性堿被使用，使得兩個異構體在特定的溶劑或溶劑混合物中有不同的溶解度；對于所用的手性堿，下面物質可能被提到奎寧(食品與農業科學雜志1952，3，189-192)，賴氨酸(農業生物化學，1971，35，1984)，L-2-芐-氨丙醇(農業生物化學，1973，37，1713)，D-N-甲基-麻黃堿(US 4,257,976)，和2-二甲氨基-1-(4-硝苯基)丙二醇(DMAD)的醚和甲醇混合溶液(FR 1481978).關于DMAD，最近的研究(J.Chem.Soc.Perkin.，Trans.2，2000，149)顯示甲醇對于低溶解度的非對映異構體鹽晶體的成核和生長有不可缺少的促進作用；同樣的研究顯示甲醇分子留在最終晶體中。溶劑的結合增加了所得的化合物晶體對人的毒性并且減少了單位重量晶體活性。 使用精確組分溶劑混合物的需求是妨礙所使用的溶劑的有效復原，以及其在隨后的工藝中的使用，并使得費用和制造時間強烈反彈。 根據現有技術，需要改進從常規非選擇性合成或者不對稱合成所得的非對映異構體和對映異構體混合物中分離和復原所需要的trans-菊酸對映異構體(特別是d-trans對映異構體)的工藝；同樣需要獲得高產率并且無須使用難以復原和再利用的溶劑混合物或者有毒溶劑。最后，需要得到一種方法可以分離高效菊酸對映異構體且不依賴于初始混合物中的非對映異構體和對映異構體的組分，并且特別不依賴于混合物中cis-ChA的量。
技術實現思路
本專利技術涉及一種新的從所述的酸異構體混合物中分離和復原右旋-反式-菊酸(d-trans-ChA)和/或左旋-反式-菊酸(l-trans-ChA)的方法；所述的混合物中可以含有等量的右旋和左旋對映異構體(外消旋混合物)或者是右旋或左旋中一種對映異構體富集的(非手性混合物)。 方法的特征在于使用兩種手性選擇劑2-二甲氨-1-苯-1，3-丙二醇(DMPP)和2-二甲氨-1-[4-(甲基硫代)苯}丙-1，3-二醇(MTDP)；這些化合物使用它們對映異構體形式(1S，2S-(+)或1R，2R-(-))中的一個。 DMPP可以對反式菊酸對映異構體選擇性成鹽，然后通過沉淀而被分離，而對于仍留在溶液中的順式菊酸則沒有活性。 MTDP可以只成鹽沉淀兩種對映異構體(d-trans-ChA或l-trans-ChA)中的一個，將相反的對映異構體留在溶液中。 用酸溶液處理可以很容易將菊酸自由酸從它們的DMPP和MTDP鹽中置換出來。通過堿化，對映異構體完整的堿DMPP和MTDP被復原并且可以在隨后的工藝中循環使用。 本專利技術包括菊酸與前述手性選擇劑的鹽，作為工藝中間體，并且如此結構的MTDP選擇劑是申請人合成的新分子。 這里所描述的方法可以在單一溶劑而不是溶劑混合物中進行，溶劑混合物很難再復原和再利用，并且最終的結晶產物中不含有溶劑分子。 具體實施例方式 本專利技術所用的DMPP是使用其對映異構體結構中的一個，1S，2S-(+)或者1R，2R-(-)，以便通過反式非對映異構體的選擇性沉淀從順式菊酸中分離反式菊酸事實上，所用的DMPP與混合物中存在的反式菊酸按化學量計是1∶1，并且與后者選擇性反應形成trans-菊酸DMPP鹽沉淀物；所述的鹽可以表示為trans-ChA·1S，2S-(+)-DMPP，或者trans-ChA·1R，2R-(-)-DMPP，這依賴于所使用的手性選擇劑是1S，2S-(+)-DMPP還是1R，2R-(-)-DMPP。 前述的鹽屬于p1n1類鹽，這是因為它們是兩種對映異構體d-trans-ChA和l-trans-ChA(1∶1)共結晶產物。按照化學計量使用的DMPP并不與初始混合物中的cis-ChA反應，后者仍留在溶液中；然后通過從母液中分離沉淀的p1n1鹽trans-ChA與cis-ChA分離。 從母液中分離的沉淀的p1n1鹽然后用酸性溶液處理以這樣的方法d-trans-ChA和l-trans-ChA對映異構體被從鹽中置換出來，回到溶液中。酸溶液然后用有機溶劑萃取d-trans和l-trans對映異構體進入有機相，然后通過去除溶劑復原為固體；仍留在水相中的銨鹽形式的DMPP胺可以通過堿化而沉淀所得的對映異構體完整型的DMPP胺可以在工藝的后面步驟中被使用。 所復本文檔來自技高網...

【技術保護點】
從菊酸異構體混合物中分離右旋－反式－菊酸（ｄ－ｔｒａｎｓ－ＣｈＡ）和／或左旋－反式－菊酸（１－ｔｒａｎｓ－ＣｈＡ）的方法，包括使用２－二甲氨－１－苯－１，３－丙二醇（ＤＭＰＰ）和２－二甲氨－１－［４－（甲硫基）苯］丙－１，３－二醇（ＭＴＤＰ）對映異構體作為手性選擇劑。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：瓦萊里奧波扎塔，高夫雷德羅西尼，克勞迪亞阿尤伯，保羅雷奇，伊利薩卡帕雷拉，
申請(專利權)人：恩德拉共同股份公司，
類型：發明
國別省市：IT[意大利]