氨烷基取代的苯并雜環化合物制造技術

＊＊＊ Ⅰ 本發明專利技術涉及右式的氨烷基取代的苯并雜環化合物及其酸加成鹽，式中Ｒ，Ｔ，Ｑ和Ｍ如說明書中所定義，涉及其制備方法及含此類化合物的藥物制劑。（*該技術在2016年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
?氨烷基取代的苯并雜環化合物本專利技術涉及新穎的氨烷基取代的苯并雜環化合物，其制造方法，含此類化合物的藥物制劑以及這些化合物在生產藥物制劑中的用途。特別地，本專利技術涉及下式的氨烷基取代的苯并雜環化合物及其酸加成鹽：式中R為下式基團：T為H，烷基，鹵素，N(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，R2和R21為烷基或H，以及Q為環烷基，R3取代的苯基或任選地用OH取代的具有13個以內碳原子的鏈烯基或鏈二烯基，或當M未被O原子隔開時，Q還可以為任選地由OH取代的C1-C13烷基，或者式中R和T中之一為鹵素或H，而另一個為H，烷基，鹵素，N(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，以及Q為下式基團：A1為烷基或鏈烯基，和-->A2為環烷基，環烷基-烷基或任選地由R4取代的烷基或鏈烯基，或A1和A2一起為任選地由R4取代的具有5個以內碳原子的亞烷基或亞鏈烯基A1-A2，R4為鍵于A2或A1-A2的飽和碳原子上的OH或烷基(O或S)，因而被R4取代的碳原子或存在于A1，A2或A1-A2中的不飽和碳原子應鍵于N(A1A2)的α-位以外的位置，L1為直接或經由O，NH或N(烷基或鏈烷酰基)鍵于苯并基團上的基團L，L2為經由O，NH或N(烷基或鏈烷酰基)鍵于苯基上的基團L，L為總共具有11個以內碳原子且在兩個自由價之間分別具有至少4個或3個碳原子的亞烷基或亞鏈烯基，或經亞環烷基鍵于亞甲基上的(C3-6亞環烷基)亞烷基，R3和R31為H，烷基，鹵素，N(R5，R51)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，R5和R51為烷基或H，發源于M的虛線鍵是選擇性可有可無的，M為可含有O或S原子或基團S(O)，S(O)2或C(O)和/或兩個以內N原子或基團N(R6)和/或兩個以內基團C(R6)或CH(R6)的2-或3-元基團，但總共含有至少一個任選被取代的雜原子，和R6為H或烷基。在本專利技術范圍內，術語如“烷基”，“鏈烯基”和“鏈二烯基”單獨或組合(如在環烷基-烷基中)表示一價且具有20個以內，尤其13個以內，優選8個以內碳原子的直鏈或支鏈(除非另有說明)基團，在烷基和鏈烯基情況下，具有6個以內，尤其4個以內碳原子。烷基的實例是甲基，乙基，丙基，異丙基，正-、仲-和叔丁基，戊基，己基，癸基和十二烷基，鏈烷酰基的實例是甲酰基和乙酰基，鏈烯基的實例是乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，4-甲基-3-戊烯基和十一碳烯基(undodecenyl)，鏈二烯基的實例是4-甲基-1，3-戊二烯基，3，7-二甲基-2，6-辛二烯基和4，8-二甲基-3，7-壬二烯基。“亞烷基”和“亞鏈烯基”表示分別對應于上面定義的-->一價烷基和鏈烯基的二價基團，如亞戊基和3-甲基亞戊基，亞丙烯基和2，6-二甲基-1-亞己烯基。“環烷基”和“亞環烷基”單獨或組合含有3-6個碳原子，如環丙基和環己基以及亞環丙基。優選A1表示甲基或烯丙基；A2表示甲基，烯丙基，2-甲硫基-乙基或環丙基；L1和L2表示(CH2)5O，CH2＝CHCH2O或亞環丙基-亞甲基氧基；Q表示溴苯基，甲基，4-甲基-3-戊烯基，2-羥基-4-甲基-3-戊烯基或4-甲基-2，4-戊二烯基；R和T表示H或F；R3表示H，Br或F以及R6表示H或甲基。化合物I與無機和有機酸如HCl、HBr、H2SO4、HNO3、檸檬酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸及對甲苯磺酸的鹽可考慮作為藥用酸加成鹽。含有一個或多個不對稱碳原子的式I化合物可以對映體，非對映體或其混合物如外消旋物存在。落在式I下的化合物是：a)下式化合物式中T’為H，烷基，鹵素，N(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，Q’為環烷基，R3取代的苯基或任選地用OH取代的具有13個以內碳原子的鏈烯基或鏈二烯基，或當M不被O原子隔開時，Q也可以為任選地由OH取代的C1-C13烷基，L1為直接或經由O、NH或N(烷基或鏈烷酰基)鍵于苯并基團上的基團L，和A1，A2，L，M，R2，R21和R3具有上述定義，b)下式化合物-->式中R”和T”之一為鹵素或H，而另一個為H，烷基，鹵素，N(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，L2為經由O，NH或N(烷基或鏈烷酰基)鍵于苯基上的基團L，和A1，A2，L，M，R2，R21和R3具有上述含義。本專利技術優選的化合物是：A)下式化合物式中基團X＝Y-Z含有一個或兩個N原子和兩個或1個CH或C(烷基)基團，尤其是式中X＝Y-Z為基團CH＝CH-N，CH＝N-N，N＝CH-N，N＝CH-NH，N＝CH-CH或N＝C(烷基)-CH，特別是N＝C(CH3)-CH，B)下式化合物式中X為O或S原子或SO2，NH或N(烷基)基團，尤其是N(CH3)，且Y為N原子或CH，-->式中基團X-Y-Z可含有O原子或基團C(O)和/或2個以內N原子或N(R6)基團和/或兩個以內C(R6)或CH(R6)基團，但總共含有1或2個任選被取代的雜原子，尤其是式中X-Y-Z為基團CH2-O-N，O-CH2-CH，CH2-CH2-N，N(R6)-C(O)-N，尤其是N(CH3)-C(O)-N或CH2-CH2-N(R6)，特別是CH2-CH2-NH或CH2-CH2-N(CH3)，D)下式化合物式中Z為O或S原子或SO2或N(烷基)基團，尤其是N-甲基，或式中Z和N一起為CH2-O-N基團。優選的式I’A化合物是如下化合物：其中A1為烷基，A2為鏈烯基或環烷基，T’為氫，Q’為R3取代的苯基，L1為經由O原子鍵于苯并基團上的基團L和/或式中X＝Y-Z為基團CH＝CH-N，CH＝N-N，N＝CH-N或N＝CH-CH，尤其是式中A1為甲基，A2為烯丙基或環丙基，L1為亞正戊基氧基或亞環丙基亞甲基氧基，T’為氫和Q’為溴取代的苯基，特別是如下化合物：烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-2，3-二氮雜萘-6-基氧基]己基]-甲基胺烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹唑啉-7-基氧基]己基]-甲基胺烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹啉-7-基氧基]己基]-甲基-->胺和(1RS，2RS)-[2-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基甲基]環丙基甲基]-環丙基-甲基胺以及如下化合物：(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)丁-2-烯基氧基]-2-(4-溴苯甲酰基)苯甲醛和烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2-甲基喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺優選的式IB化合物是如下化合物：其中A1是烷基，A2是鏈烯基，環烷基或烷基-S-烷基，L1是總共具有11個以內碳原子且在兩個自由價之間分別具有至少4個或3個碳原子的經O原子鍵于苯并基團的亞烷基或亞鏈烯基，T’為氫或鹵素，O’為R3取代的苯基或具有13個以內碳原子的烷基或任選OH-取代的鏈烯基或鏈二烯基和/或式中X本文檔來自技高網...

【技術保護點】
下式的氨烷基取代的苯并雜環化合物及其酸加成鹽：＊＊＊ Ⅰ式中Ｒ為下式基團：＊＊＊ （Ｒ′）Ｔ為Ｈ，烷基，鹵素，Ｎ（Ｒ↑［２］，Ｒ↑［２１］），ＣＯＮＨ↓［２］，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，ＣＦ↓［３］，ＯＨ或烷基（Ｏ或Ｓ）， Ｒ↑［２］和Ｒ↑［２１］為烷基或Ｈ，以及Ｑ為環烷基，Ｒ↑［３］取代的苯基或任選地用ＯＨ取代的具有１３個以內碳原子的鏈烯基或鏈二烯基，或當Ｍ未被Ｏ原子隔開時，Ｑ還可以為任選地由ＯＨ取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１３］烷基，或者式中Ｒ和Ｔ中之 一為鹵素或Ｈ，而另一個為Ｈ，烷基，鹵素，Ｎ（Ｒ↑［２］，Ｒ↑［２１］），ＣＯＮＨ↓［２］，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，ＣＦ↓［３］，ＯＨ或烷基（Ｏ或Ｓ），以及Ｑ為下式基團：＊＊＊ （Ｑ″）Ａ↑［１］為烷基或鏈烯基，和Ａ↑［２］為環烷 基，環烷基－烷基或任選地由Ｒ↑［４］取代的烷基或鏈烯基，或Ａ↑［１］和Ａ↑［２］一起為任選地由Ｒ↑［４］取代的具有５個以內碳原子的亞烷基或亞鏈烯基Ａ↑［１］－Ａ↑［２］，Ｒ↑［４］為鍵于Ａ↑［２］或Ａ↑［１］－Ａ↑［２］的飽和碳原子上的 ＯＨ或烷基（Ｏ或Ｓ），因而被Ｒ↑［４］取代的碳原子或存在于Ａ↑［１］，Ａ↑［２］或Ａ↑［１］－Ａ↑［２］中的不飽和碳原子應鍵于Ｎ（Ａ↑［１］Ａ↑［２］）的α－位以外的位置，Ｌ↑［１］為直接或經由Ｏ，ＮＨ或Ｎ（烷基或鏈烷酰基）鍵于苯并 基團上的基團Ｌ，Ｌ↑［２］為經由Ｏ，ＮＨ或Ｎ（烷基或鏈烷酰基）鍵于苯基上的基團Ｌ，Ｌ為總共具有１１個以內碳原子且在兩個自由價之間分別具有至少４個或３個碳原子的亞烷基或亞鏈烯基，或經亞環烷基鍵于亞甲基上的（Ｃ↓［３－６］亞環烷基）亞烷 基，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３１］為Ｈ，烷基，鹵素，Ｎ（Ｒ↑［５］，Ｒ↑［５１］），ＣＯＮＨ↓［２］，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，ＣＦ↓［３］，ＯＨ或烷基（Ｏ或Ｓ），Ｒ↑［５］和Ｒ↑［５１］為烷基或Ｈ，發源于Ｍ的虛線鍵是選擇性可有可無的， Ｍ為可含有Ｏ或Ｓ原子或基團Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［２］或Ｃ（Ｏ）和／或兩個以內Ｎ原子或基團Ｎ（Ｒ↑［６］）和／或兩個以內基團Ｃ（Ｒ↑［６］）或ＣＨ（Ｒ↑［６］）的２－或３－元基團，但總共含有至少一個任選被取代的雜原子，和Ｒ↑［６］為Ｈ或烷 基。...

【技術特征摘要】
CH 1995-12-8 3480/951.下式的氨烷基取代的苯并雜環化合物及其酸加成鹽：式中R為下式基團：T為H，烷基，鹵素，N(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，R2和R21為烷基或H，以及Q為環烷基，R3取代的苯基或任選地用OH取代的具有13個以內碳原子的鏈烯基或鏈二烯基，或當M未被O原子隔開時，Q還可以為任選地由OH取代的C1-C13烷基，或者式中R和T中之一為鹵素或H，而另一個為H，烷基，鹵素，N(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，以及Q為下式基團：A1為烷基或鏈烯基，和A2為環烷基，環烷基-烷基或任選地由R4取代的烷基或鏈烯基，或A1和A2一起為任選地由R4取代的具有5個以內碳原子的亞烷基或亞鏈烯基A1-A2，R4為鍵于A2或A1-A2的飽和碳原子上的OH或烷基(O或S)，因而被R4取代的碳原子或存在于A1，A2或A1-A2中的不飽和碳原子應鍵于N(A1A2)的α-位以外的位置，L1為直接或經由O，NH或N(烷基或鏈烷酰基)鍵于苯并基團上的基團L，L2為經由O，NH或N(烷基或鏈烷酰基)鍵于苯基上的基團L，L為總共具有11個以內碳原子且在兩個自由價之間分別具有至少4個或3個碳原子的亞烷基或亞鏈烯基，或經亞環烷基鍵于亞甲基上的(C3-6亞環烷基)亞烷基，R3和R31為H，烷基，鹵素，N(R5，R51)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，R5和R51為烷基或H，發源于M的虛線鍵是選擇性可有可無的，M為可含有O或S原子或基團S(O)，S(O)2或C(O)和/或兩個以內N原子或基團N(R6)和/或兩個以內基團C(R6)或CH(R6)的2-或3-元基團，但總共含有至少一個任選被取代的雜原子，和R6為H或烷基。2.根據權利要求1的下式化合物式中T’為H，烷基，鹵素，N(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，Q’為環烷基，R3和R31取代的苯基或任選地用OH取代的具有13個以內碳原子的鏈烯基或鏈二烯基，或當M不被O原子隔開時，Q也可以為任選地由OH取代的C1-C13烷基，L1為直接或經由O、NH或N(烷基或鏈烷酰基)鍵于苯并基團上的基團L，和A1，A2，L，M，R2，R21，R3和R31具有權利要求1中的相同定義，3.根據權利要求1的下式化合物式中R”和T”之一為鹵素或H，而另一個為H，烷基，鹵素，R(R2，R21)，CONH2，CN，NO2，CF3，OH或烷基(O或S)，L2為經由O，NH或N(烷基或鏈烷酰基)鍵于苯基上的基團L，和A1，A2，L，M，R2，R21和R3具有權利要求1中的相同含義。4.根據權利要求1或2的下式化合物式中基團X＝Y-Z含有一個或兩個N原子和兩個或一個CH或C(烷基)基團，尤其是式中X＝Y-Z為基團CH＝CH-N，CH＝N-N，N＝CH-N，N＝CH-NH，N＝CH-CH或N＝C(烷基)-CH，特別是N＝C(CH3)-CH。5.根據權利要求1或2的下式化合物式中X為O或S原子或SO2，NH或N(烷基)基團，尤其是N(CH3)，且Y為N原子或CH。6.根據權利要求1或2的下式化合物式中基團X-Y-Z可含有O原子或基團C(O)和/或2個以內N原子或N(R6)基團和/或兩個以內C(R6)或CH(R6)基團，但總共含有1或2個任選被取代的雜原子，尤其是式中X-Y-Z為基團CH2-O-N，O-CH2-CH，CH2-CH2-N，N(R6)-C(O)-N，尤其是N(CH3)-C(O)-N或CH2-CH2-N(R6)，特別是CH2-CH2-NH或CH2-CH2-N(CH3)。7.根據權利要求1或3的下式化合物式中Z為O或S原子或SO2或N(烷基)基團，尤其是N-甲基，或式中Z和N一起為CH2-O-N基團。8.根據權利要求4的化合物，其中A1為烷基，A2為鏈烯基或環烷基，L1為經由O原子鍵于苯并基團上的基團L，T’為氫，而Q’為R3取代的苯基。9.根據權利要求5的化合物，其中A1為烷基，A2為鏈烯基，環烷基或烷基-S-烷基，L1為總共具有11個以內碳原子且在兩個自由價之間分別具有至少4個或3個碳原子的經由O原子鍵于苯并基團上的亞烷基或亞鏈烯基，T’為氫或鹵素，Q為R3取代的苯基或具有13個以內碳原子的烷基或任選OH取代的鏈烯基或鏈二烯基。10.根據權利要求6的化合物，其中A1為烷基，A2為鏈烯基，L1為總共具有11個以內碳原子且在兩個自由價之間分別具有至少4個或3個碳原子的經由O原子鍵于苯并基團上的亞烷基或亞鏈烯基，T’為氫，Q’為R3取代的苯基。11.根據權利要求7的化合物，其中A1為烷基，A2為鏈烯基，L2為具有總共11個以內碳原子且在兩個自由價之間分別具有至少4個或3個碳原子的經由O原子鍵于苯基上的亞烷基或亞鏈烯基，R3為氫，而R31，R”和T”為氫或鹵素。12.根據權利要求4或8的化合物，其中X＝Y-Z為基團CH＝CH-N，CH＝N-N，N＝CH-N或N＝CH-CH，尤其是式中A1為甲基，A2為烯丙基或環丙基，L1為亞正戊基氧基或亞環丙基亞甲基氧基，T’為氫和Q’為溴取代的苯基，特別是如下化合物：烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]己基]-甲基胺，[6-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]己基]-環丙基-甲基胺，烯丙基-[6-[1-(4-溴苯基)-2，3-二氮雜萘-6-基氧基]己基]-甲基胺，烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹唑啉-7-基氧基]己基]-甲基胺，烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺和(1RS，2RS)-[2-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基甲基]環丙基甲基]-環丙基-甲基胺。13.根據權利要求4或8的化合物：(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)異喹啉-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺，(E)-烯丙基-[4-[1-(4-溴苯基)-2，3-二氮雜萘-6-基氧基]丁-2-烯基]-甲基胺和烯丙基-[6-[4-(4-溴苯基)-2-甲基喹啉-7-基氧基]己基]-甲基胺。14.根據權利要求5或9的化合物，其中X-Y是S-CH，O-N，S-N，NH-N或N(CH3)-N基團，尤其是式中A1為甲基，A2為烯丙基，環丙基或甲硫基乙基，L1為亞正戊基氧基或亞正丙基氧基，Q’為溴苯基或4-甲基戊-3-烯基和T’為氫或氟，特別是如下化合物：烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]-甲基胺，6-[3-(4-溴苯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]己基]-甲基-(2-甲硫基乙基)胺，烯丙基-[6-[3-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-6-基氧基]己基]-甲基胺，(E)-烯丙基-甲基-[4-[3-(4-甲基戊-3-烯基)苯并[d]異噻唑-6-基氧基]丁-2-烯基]胺，(E)...

【專利技術屬性】
技術研發人員：J埃比，H德姆洛，J海姆伯，HP瑪基，H倫格斯菲爾德，O莫蘭德，G施米德，季玉華，
申請(專利權)人：弗哈夫曼拉羅切有限公司，
類型：發明
國別省市：CH[瑞士]