對映異構體純（－）２－［１－（７－甲基－２－（嗎啉－４－基）－４－氧代－４Ｈ－吡啶并［１，２－ａ］嘧啶－９－基）乙氨基］苯甲酸、其在醫學療法中的用途及包含其的藥物組合物－０２６制造技術

本發明專利技術涉及為固態的對映異構體純（－）２－［１－（７－甲基－２－（嗎啉－４－基）－４－氧代－４Ｈ－吡啶并［１，２－ａ］嘧啶－９－基）乙氨基］苯甲酸或其藥學上可接受的鹽、其在醫學療法中的用途、包含其的藥物組合物、其在制備用于預防或治療疾病的方法的藥物中的用途和其在用于預防或治療疾病的方法中的用途。本發明專利技術涉及磷酸肌醇（ＰＩ）３－激酶β的選擇性抑制劑和所述選擇性抑制劑在例如抗血栓療法中的用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】,2-a]嘧啶-9-基 ...的制作方法
本專利技術涉及對映異構體純(_) 2- 嘧啶-9-基)乙氨基]苯甲酸或其藥學上可接受的鹽、其制備方法、其在醫學療 法中的用途、包含其的藥物組合物、其在制備用于預防或治療疾病的方法的藥物中的用途 及其在用于預防或治療疾病的方法中的用途，所述對映異構體純(-)2-嘧啶_9_基)乙氨基]苯甲酸為固態。本專利技術例 如涉及新的抗血栓形成療法以及用于該新療法的對映異構體純(-)2-嘧啶_9_基)乙氨基]苯甲酸。更具體地講，本 專利技術涉及磷酸肌醇(PI)3-激酶β的選擇性抑制劑及該選擇性抑制劑(即(-)2-嘧啶-9-基)乙氨基]苯甲酸)在抗 血栓療法中的用途。
技術介紹
血小板是在止血過程中起重要作用的特種粘附細胞。在正常條件下，血小板既不 粘附血管內皮，也不能被血管內皮激活。然而，內皮損傷或斑破裂使得流動的血液暴露于多 種血栓形成元素。循環的血小板攜有這些血栓形成元素的受體。一旦血管受傷，血小板馬上 在破裂斑位點經由糖蛋白GPIba受體粘附到已結合膠原蛋白的血管性血友病因子(vWF) (血小板粘附)，成為活化的血小板(血小板激活)，并釋放多種預先形成的或在血小板激活 時產生的物質，所述物質包括二磷酸腺苷(ADP)、血清素和血栓烷A2(TxA2)等，它們都起血 小板激動劑的作用，因此促進最初較弱的粘附誘導的血小板激活。另外，在受傷位點由聚集 級聯刺激產生凝血酶，其亦為有效的血小板激動劑。所有這些血小板激動劑的主要功能響 應之一是在血小板表面上的整聯蛋白aIIbi33(GP Ilb/IIIa)轉化為其活性構象。當處于其 活性構象狀態時，這些整聯蛋白將起纖維蛋白原受體橋的作用，所述纖維蛋白原受體橋將 血小板連接在一起(血小板聚集)并隨后形成血栓。因此，老化的動脈粥樣硬化斑突然破裂或裂開引起血小板粘附/凝集響應過度增 加，這通常導致形成血管閉塞性血小板血栓。在冠狀動脈循環或腦循環中這些血栓形成分 別導致急性心肌梗塞和中風，合并起來它們代表了工業化世界死亡的首位原因。血小板血 栓形成還導致多種其他臨床狀態，包括不穩定心絞痛、猝死、短暫性缺血性發作、一過性黑 矇和四肢及內臟器官急性缺血。促成增加破裂斑的血栓形成可能性的多種因素包括(1) 斑中粘附性底物的高反應性；(2)在損傷處存在組織因子；和(3)由因動脈硬化過程血管腔 變窄而引起的高剪切的間接血小板激活作用。現有抗血栓療法主要靶向血栓形成過程的一個或多個關鍵步驟。也就是說。經常 將抗凝劑和抗血小板劑用于緩解血栓癥。在多種情況下通過給予適當的抗凝劑或通過使用 抗血小板劑可使病理學的血栓形成減到最低程度或使其消除，所述抗凝劑包括香豆素衍生 物中的一種或多種(例如華法令和雙香豆素)或帶電聚合物(例如肝素、水蛭素或比伐盧定)，所述抗血小板劑例如有阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、雙嘧達莫或若干GPIIb/IIIa 受體拮抗劑之一。然而，由于副作用，抗凝劑和血小板抑制劑受到顯著限制，所述副作用例 如出血、再阻塞、“白色血栓”綜合征、疼痛感、出生缺陷、血小板減少癥和肝功能失常。此夕卜， 長期給予抗凝劑和血小板抑制劑可能特別地增加威脅生命的疾病或出血的風險。因此，為了避免前述現有抗血栓療法的缺點，存在開發新的抗血栓療法的需要，該 新療法選擇性靶向對病理學血栓形成至關重要而不妨礙正常止血的過程。流變干擾(高剪切和渦流)在促進病理學血栓癥中起重要作用，因此，一種所述策 略是通過在血小板中靶向機械傳感元件減輕高剪切力的血小板激活作用。在W02004016607 中鑒定了對剪切誘導的血小板激活重要但對止血不是這樣的信號傳導事件。此外，6 1^/1乂糖蛋白復合物中的6 讓(！和整聯蛋白αΙΛβ3這兩種重要的血 小板粘附受體在流變干擾(高剪切和快速加速剪切)條件下具有與血小板激活有關的獨特 的機械傳感功能。在W02004016607中，闡述了通過兩種受體的信號傳導由快速加速剪切速率(ΦΑ^來調節，其通過PI 3-激酶-依賴性信號傳導過程誘導血小板激活。另外在W02004016607中，闡明了在高剪切條件下調節血小板激活的關鍵信號 傳導機制，并將PI 3-激酶β鑒定為病理學血流條件下誘導血小板激活的元素。在 W02004016607之前，已有的抗血小板療法是阻滯特定的血小板粘附受體，該療法不區分病 理性的血小板激活和正常止血的血小板激活。因此，W02004016607的公開內容(選擇性抑 制PI 3-激酶β能防止由剪切速率的病理性增加誘導的血小板激活而不影響生理性激動 劑誘導的血小板激活)提供了抗血栓療法的新的特殊方法，所述方法包括用于所述療法的 新化合物。另外，該專利技術還強調，既然剪切依賴性血小板粘附和激活在動脈血栓形成中很重 要，那么ΡΙ3-激酶β在通常的心血管疾病中是治療介入的重要靶標。另外，W02004016607提供擾亂在高剪切條件下發生的血小板聚集和粘附的方法， 提供用于抑制剪切誘導的血小板激活的方法，其中這兩種方法都包括給予選擇性PI 3-激 酶β抑制劑。W02004016607還提供抗血栓形成方法，所述方法包括給予有效量的選擇性 PI 3-激酶β抑制劑。根據該方法，通過靶向對剪切誘導的血小板激活重要的PI 3-激酶 β可獲得對血栓癥的特異性抑制而不影響正常的止血。因此，所述抗血栓方法不涉及因擾 亂正常止血而引起的副作用，所述副作用例如延長出血時間。此外，在W02004016607中，將“選擇性PI 3_激酶β抑制劑”化合物理解為比通常 稱為PI 3-激酶抑制劑(例如LY294002或渥曼青霉素(wortmarmin))的常規化合物對PI 3-激酶β的選擇性更強。在W02004016607中優選選擇性PI 3-激酶β抑制劑相對于其 他I類PI 3-激酶同工型，在生化測定中對抑制PI 3-激酶β的選擇性為至少約> 10倍， 更優選> 20倍，更優選> 30倍。所述其他I型PI 3-激酶包括PI 3-激酶α、γ和δ?；衔?- 嘧 啶-9-基)乙氨基]苯甲酸是磷酸肌醇(PI) 3-激酶β的選擇性抑制劑，在W02004016607 中與其他所述抑制劑一起被闡述。如在W02004016607中進一步所述，化合物2_嘧啶_9_基)乙氨基]苯甲酸可用于治 療，例如用于抗血栓療法。化合物2- 嘧啶-9-基)乙氨基]苯甲酸具有不對稱中心，即化合物以兩種對映異構體存在。希 望獲得具有改進的活性、藥代動力學和/或代謝性質的化合物。本專利技術提供為2-[1-(7_甲5基-2-(嗎啉-4-基)-4_氧代-4H-吡啶并嘧啶_9_基)乙氨基]苯甲酸的單一 對映異構體的所述化合物。附圖簡述附圖說明圖1顯示2- 嘧啶-9-基)乙氨基]苯甲酸的(-)_對映異構體，即(-)2-嘧啶_9_基)乙氨基]苯甲酸的X-射線粉末衍 射圖。
技術實現思路
本專利技術提供了新的化合物，即對映異構體純(-)2-嘧啶_9_基)乙氨基]苯甲酸或其藥學上可接受 的鹽。表述“對映異構體純”意即基本上不含其他對映異構體的(-)2-嘧啶_9_基)乙氨基]苯甲酸，所述 其他對映異構體即2-嘧 啶-9-基)乙氨基]苯甲酸的(+)_對映異構體。到目前為止，尚未獲得包括本專利技術的 (-)2-嘧啶_9_基)乙氨基本文檔來自技高網...

【技術保護點】
對映異構體純（－）２－［１－（７－甲基－２－（嗎啉－４－基）－４－氧代－４Ｈ－吡啶并［１，２－ａ］嘧啶－９－基）乙氨基］苯甲酸或其藥學上可接受的鹽。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：O弗爾斯特倫，D古斯塔夫森，S杰克森，JA林伯格，
申請(專利權)人：阿斯利康瑞典有限公司，
類型：發明
國別省市：SE[瑞典]