用作藥物的苯甲酰基胍衍生物制造技術

＊＊＊ （Ⅰ） 如下式所示的胍衍生物及其可藥用鹽：其中Ｒ↑［１］為氫、羥基（低級）烷基、被保護羥基（低級）烷基、酰基（低級）烷氧基、酰基（低級）烯基或酰基，并且Ｒ↑［２］為芳（低級）烯基；被二個適合的取代基取代的芳基；茚基、２，３－二氫化茚基、二氫苯并環庚烯基、二（或四或六或八或十）氫化萘基、環戊烯基、二氫噻吩基、二氫呋喃基或雜二環基，它們各自可能帶有適合的取代基；低級烷基噻吩基；一（或二）鹵代噻吩基；一（或二或三）鹵代（低級）烷基噻吩基；酰基噻吩基；鹵代呋喃基；或一（或二或三）鹵代（低級）烷基呋喃基；它可作為藥物使用。（*該技術在2015年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
?用作藥物的苯甲酰基胍衍生物
本專利技術涉及可用作藥物的新型胍衍生物及其可藥用鹽。專利技術公開本專利技術涉及新的胍衍生物。本專利技術的一個目的是提供新型且有用的胍衍生物及其可藥用鹽類，它們對細胞內Na+/H+交換具有強烈的抑制活性。本專利技術的另一個目的是提供胍衍生物及其鹽類的制備方法。本專利技術的再一個目的是提供一種包括所述胍衍生物或其藥用鹽的藥物組合物。本專利技術的進一步目的是提供該胍衍生物或其可藥用鹽作為藥物在治療和/或預防人類和動物中的心血管疾病、腦血管疾病、腎病、動脈硬化和休克等中的應用。本專利技術的目的胍衍生物是新的并且可由下列通式(I)代表：其中R1為氫、羥基(低級)烷基、被保護的羥基(低級)烷基、酰基(低???級)烷氧基、酰基(低級)鏈烯基或酰基，和R2為芳(低級)烯基；被二個適合的取代基取代的芳基；茚基、2，3???-二氫化茚基、二氫苯并環庚烯基、二(或四或六或八或十)氫???萘基、環戊烯基、二氫噻吩基、二氫呋喃基或雜二環基團，它們???各自可能具有適合的取代基；低級烷基噻吩基；一(或二)鹵代???噻吩基；一(或二或三)鹵代(低級)烷基噻吩基；酰基噻吩基；???鹵代呋喃基；或一(或二或三)鹵代(低級)烷基呋喃基。本專利技術目標化合物(I)可通過下列方法制備。-->方法(1)其中R1和R2各自定義同前。-->通過以下方法或后面述及的制備過程，或此外類似手段可制得起始化合物。-->方法(B)-->方法(C)-->方法(D)-->方法(E)-->方法(F)-->方法(G)-->方法(H)-->其中R1和R2各自定義同前，R3、R4、R5和R7各自為氫或低級烷基，R6為低級烷基，式-CO-R8基團為酰胺化羧基，并且X1、X2和X3各自為離去基團。目標化合物(I)適合的可藥用鹽為常規無毒性鹽類并且可包括與堿成的鹽或酸加成鹽，例如??與無機堿生成的鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽；與有機堿生成的鹽，例如有機銨鹽(如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、-->三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等)；無機酸加成鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)；有機羧酸或磺酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、羥乙磺酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)；與堿性或酸性氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)生成的鹽。在本說明書的前面和隨后描述中，本專利技術意圖包括在專利技術范圍內的各種定義的適宜實例和說明詳細解釋如下。除非另有說明，術語“低級”意指一個具有1至6個，優選1至4個碳原子的基團。除非另有說明，術語“高級”意指一個具有7至20個碳原子的基團。在術語“羥基(低級)烷基”、“被保護的羥基(低級)烷基”、“低級烷基噻吩基”、“一(或二或三)鹵代(低級)烷基噻吩基”和“一(或二或三)鹵代(低級)烷基呋喃基”中適合的“低級烷基”和“低級烷基部分”可包括含1～6個碳原子的直鏈或支鏈基、諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基等，并且其中更優選的實例可為C1-C4烷基。在術語“芳(低級)烯基”和“酰基(低級)烯基”中合適的“低級烯基”和“低級烯基部分”可包括乙烯基、1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)丁烯基、1-(或2-或3-或4-)戊烯基、1-(或2-或3-或4-或5-)己烯基、甲基乙烯基、乙基乙烯基、1-(或2-或3-)甲基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)乙基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-或4-)甲基-1-(或2-或3-)丁烯基等，其中更優選的實例為C2-C4烯基。適合的“低級炔基”可包括乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1-或2-或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等。在術語“酰基(低級)烷氧基”中適合的“低級烷氧基”和“低級烷氧基部分”可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等。適合的“環(低級)烷基”可包括環戊基、環己基等。-->適合的“環(低級)烯基”可包括環己烯基、環己二烯基等。在術語“芳(低級)烯基”中適合的“芳基”和“芳基部分”可包括苯基、萘基等。在術語“一(或二)鹵代噻吩基”、“一(或二或三)鹵代(低級)烷基噻吩基”、“鹵代呋喃基”和“一(或二或三)鹵代(低級)烷基呋喃基”中適合的“鹵素”和“鹵素部分”可包括氟、氯、溴和碘。適合的“離去基團”可包括酸殘基、實例如前的低級烷氧基等。適合的“酸殘基”可包括前面所列的鹵素、酰氧基等。適合的“被保護的羧基”可包括酯化羧基等。并且所述酯之適合實例可能是這樣一種酯諸如低級烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯等)；低級烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯等)；低級炔基酯(如乙炔基酯、丙炔基酯等)；低級烷氧基(低級)烷基酯(如甲氧基甲酯、乙氧基甲酯、異丙氧基甲酯、1-甲氧基乙酯、1-乙氧基乙酯等)；低級烷硫基(低級)烷基酯(如甲硫基甲酯、乙硫基甲酯、乙硫基乙酯、異丙硫基甲酯等)；一(或二或三)鹵代(低級)烷基酯(如2-碘乙基酯、2，2，2-三氯乙基酯等)；低級鏈烷酰氧基(低級)烷基酯(如乙酰氧基甲基酯、丙酰氧基甲基酯、丁酰氧基甲基酯、戊酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、己酰氧基甲基酯、1-乙酰氧基乙基酯、2-乙酰氧基乙基酯、2-丙酰氧基乙基酯等)；低級烷氧羰氧基(低級)烷基酯(如甲氧羰氧基甲基酯、乙氧羰氧基甲基酯、丙氧羰氧基甲基酯、1-(或2-)[甲氧羰氧基]乙基酯、1-(或2-)[乙氧羰氧基]乙基酯、1-(或2-)[丙氧羰氧基]乙基酯、1-(或2-)[異丙氧羰氧基]乙基酯等)；低級鏈烷磺酰基(低級)烷基酯(如甲磺酰基甲基酯、2-甲磺酰基乙基酯等)；低級烷氧羰氧基(低級)烷基酯(如甲氧羰氧基甲基酯、乙氧羰氧基甲基酯、丙氧羰氧基甲基酯、叔丁氧羰氧基甲基酯、1-(或2-)甲氧羰氧基乙基酯、1-(或2-)乙氧羰氧基乙基酯、1-(或2-)異丙氧羰氧基乙基酯等)；苯并[c]呋喃酮亞基(低級)烷基酯；(5-低級烷基-2-氧-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)(低級)烷基酯(如(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯、-->(5-乙基-2-氧-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯、(5-丙基-2-氧-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)乙基酯等)；一(或二或三)芳基(低級)烷基酯，例如可能含一個或多個適合取代基的一(或二或三)苯基(低級)烷基酯(如芐基酯、4-甲氧基芐基酯、4-硝基芐基酯、苯乙基酯、三苯甲游基酯、二苯甲基酯、二(甲氧苯基)甲基酯、3，4-二甲氧基芐基酯、4-羥基-3，5-二-叔丁基芐基酯等)；諸如取代或未取代苯基酯的可能含一個或多個適合取代基的芳基酯(如苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、二甲苯基酯、米基酯、異丙苯基酯、4-氯苯基酯、4-甲氧基苯基酯等)；三(低級)烷基甲硅烷基酯；低級烷硫基酯(如甲硫基酯、乙硫基酯等)等等。術語“被保護的羥基”和“被保護的羥基(低級)烷基”中適合的“羥基保護基”可包括酰基、可含一個或多個適合取代基的一(或二或三)苯基(低級)烷基(如芐基、4-甲氧基芐基、三苯甲本文檔來自技高網...

【技術保護點】
下式的化合物及其可藥用鹽＊＊＊其中Ｒ↑［１］為氫、羥基（低級）烷基、被保護的羥基（低級）烷基、酰基（低級）烷氧基、酰基（低級）烯基或酰基，并且Ｒ↑［２］為芳（低級）烯基；被二個適合的取代基取代的芳基；茚基、２，３－二氫化茚基 、二氫苯并環庚烯基、二（或四或六或八或十）氫化萘基、環戊烯基、二氫噻吩基、二氫呋喃基或雜二環基，它們各自可能具有適合的取代基；低級烷基噻吩基；一（或二）鹵代噻吩基；一（或二或三）鹵代（低級）烷基噻吩基；酰基噻吩基；鹵代呋喃基；或一（或二或三）鹵代（低級）烷基呋喃基。

【技術特征摘要】
GB 1994-8-5 9415852.4;GB 1994-11-11 9422830.1;GB 11.下式的化合物及其可藥用鹽其中R1為氫、羥基(低級)烷基、被保護的羥基(低級)烷基、酰基(低???級)烷氧基、酰基(低級)烯基或酰基，并且R2為芳(低級)烯基；被二個適合的取代基取代的芳基；茚基、2，3???-二氫化茚基、二氫苯并環庚烯基、二(或四或六或八或十)氫???化萘基、環戊烯基、二氫噻吩基、二氫呋喃基或雜二環基，它們???各自可能具有適合的取代基；低級烷基噻吩基；一(或二)鹵代???噻吩基；一(或二或三)鹵代(低級)烷基噻吩基；酰基噻吩基；???鹵代呋喃基；或一(或二或三)鹵代(低級)烷基呋喃基。2.按權利要求1的化合物，其中R1為氫；羥基(低級)烷基；酰氧基(低級)烷基；〔二(低級)???烷基氨基(低級)烷基〕氨基甲酰基(低級)烷氧基；〔二(低???級)烷基氨基(低級)烷基〕氨基甲酰基(低級)烯基；可能帶???有二氨基(低級)亞烷基、二(低級)烷基氨基(低級)烷基、???雜環(低級)烷基、二羥基(低級)烷基或低級烷基哌嗪基的???氨基甲酰基；或可能帶有低級烷基的雜環羰基；并且R2為苯基(低級)烯基；被二個選自鹵素、低級烷氧基、羥基、低???級烷基和一(或二或三)鹵代(低級)烷基的取代基所取代的苯???基；茚基、2，3-二氫化茚基、二氫苯并環庚烯基、二(或四或???六或八或十)氫化萘基、環戊烯基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、???苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、低級亞烷二氧基苯???基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、???苯并噻吩基或吲哚基，它們各自可能帶有選自氧基、肟基(低級)???烷基、被保護肟基(低級)烷基、羥基(低級)烷基、被保護羥???基(低級)烷基、一(或二或三)鹵代(低級)烷基、鹵素、低???級亞烷基、低級烷基、低級烷氧基(低級)烷基和氰基的1～3???個取代基；低級烷基噻吩基；一(或二)鹵代噻吩基；〔二鹵代???(低級)烷基〕噻吩基；低級烷酰基噻吩基；氨磺酰噻吩基，鹵???代呋喃基；或〔二鹵代(低級)烷基〕呋喃基。3.按權利要求2的化合物，其中R1為氫；羥基(低級)烷基；酰氧基(低級)烷基；〔二(低級)???烷基氨基(低級)烷基〕氨基甲酰基(低級)烷氧基；〔二(低???級)烷基氨基(低級)烷基〕氨基甲酰基(低級)烯基；可能帶???有二氨基(低級)亞烷基、二(低級)烷基氨基(低級)烷基、???嗎啉基(低級)烷基、吡咯烷基(低級)烷基、哌啶基(低級)???烷基、二羥基(低級)烷基或低級烷基哌嗪基的氨基甲酰基；或???可能帶有低級烷基的哌嗪基羰基；并且R2為苯基(低級)烯基；被選自鹵素、低級烷氧基、羥基、低級烷???基和一(或二或三)鹵代(低級)烷基的二個取代基所取代的苯???基；茚基、2，3-二氫化茚基、二氫苯并環庚烯基、二(或四或???六或八或十)氫化萘基、環戊烯基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、???苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、低級亞烷二氧基苯???基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、???苯并噻吩基或吲哚基，它們各自可能帶有選自氧、肟基(低級)???烷基、酰氧基亞氨基(低級)烷基、羥基(低級)烷基、酰氧基???(低級)烷基、一(或二或三)鹵代(低級)烷基、鹵素、低級???亞烷基、低級烷基、低級烷氧基(低級)烷基和氰基的一或二個???取代基；低級烷基噻吩基；一(或二)鹵代噻吩基；〔二鹵代(低???級)烷基〕噻吩基；低級烷酰基噻吩基；氨磺酰噻吩基，鹵代呋???喃基；或〔二鹵代(低級)烷基〕呋喃基。4.按權利要求3的化合物，其中R1為氫；羥基(低級)烷基；酰氧基(低級)烷基；〔二(低級)???烷基氨基(低級)烷基〕氨基甲酰基(低級)烷氧基；〔二(低???級)烷基氨基(低級)烷基〕氨基甲酰基(低級)烯基；二氨基???(低級)亞烷基氨基甲酰基、〔二(低級)烷基氨基(低級)烷???基〕氨基甲酰基、〔嗎啉...

【專利技術屬性】
技術研發人員：久野敦司，水野裕章，山崎久實，井上善一，
申請(專利權)人：藤澤藥品工業株式會社，
類型：發明
國別省市：JP[日本]