新的紫杉化合物、其制備方法和藥物組合物技術

＊＊＊ 具有下述通式的新紫杉化合物、其制備方法及其藥物組合物。在通式（Ⅰ）中：Ｒ表示烷基（１－６個碳原子）、鏈烯基（２－６個碳原子）、炔基（２－６個碳原子）、環烷基（３－６個碳原子）、環烯基（４－６個碳原子）、苯基、含５－６元環不飽和雜環基，Ｚ表示氫原子或具有通式（Ⅱ）的基，式中Ｒ↓［１］表示或許被取代的苯甲酰基，噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或Ｒ↓［２］－Ｏ－ＣＯ－基，其式中Ｒ↓［２］表示烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、雙環烷基，或許被取代的苯基或雜環基，Ｒ↓［３］表示烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、苯基、萘基或芳族雜環基。其中Ｚ表示通式（Ⅱ）基的通式（Ⅰ）的新產品具有顯著的抗腫瘤和抗白血病的性質。（*該技術在2015年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
?新的紫杉化合物、其制備方法和藥物組合物本專利技術涉及具有下述通式的新紫杉化合物：式中：-R表示含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烯基、含2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、芳基、含5-6元環的芳族雜環基，Z表示氫原子或具有下述通式的基：式中：R1表示或許被一個或多個相同或不同的原子或基取代的苯甲酰基，所述的原子或基選自于鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或R2-O-CO-基，其中R2表示：-含1-8個碳原子的烷基、含2-8個碳原子的鏈烯基、含3-8個碳原子的炔基、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、含7-10個碳原子的雙環烷基，這些基或許被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自于鹵素原子和羥基、含1-4個碳原子的烷氧基、其每個烷基部分含1-4個碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、1-哌嗪基(或許在4位被含1-4個碳原子的烷基取代，或被其烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代)、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、苯基(或許被一-->個或多個原子或基取代，所述原子或基選自于鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基或含1-4個碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基羰基，-或許被一個或多個原子或基取代的苯基或α-萘基或β-萘基，所述的原子或基選自于鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基或含1-4個碳原子的烷氧基，或最好選自于呋喃基和噻吩基的芳族5元環雜環基，-或許被一個或多個含1-4個碳原子的烷基取代的含4-6個碳原子的飽和雜環基，R3表示含1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-8個碳原子的直鏈或支鏈烯基、含2-8個碳原子的直鏈或支鏈炔基、含3-6個碳原子的環烷基、或許被一個或多個原子或基取代的苯基或α-萘基或β-萘基，所述的原子或萘基選自于鹵素原子和烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或具有5元環并含一個或多個相同或不同雜原子的芳族雜環基，所述的雜原子選自于氮、氧或硫原子，所述芳族雜環基或許被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自于鹵素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、乙酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基，假定在苯基、α-萘基或β-萘基與芳族雜環基取代基情況下，烷基和其他基的烷基部分含1-4個碳原子烷基，鏈烯基和炔基含2-8個碳原子，芳基是苯基或α-萘基或β-萘基。優選地，可以用R和R3表示的芳基是或許被一個或多個原子或基取代的苯基或α-萘基或β-萘基，所述的原子或基選自于鹵素原子(氟、氯、溴、碘)和烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，假定烷基和其他基的-->烷基部分含1-4個碳原子，鏈烯基和炔基含2-8個碳原子，芳基是苯基或α-萘基或β-萘基。優選地，可以用R和R3表示的雜環基是具有5元環并含一個或多個相同或不同原子的芳族雜環基，所述原子選自于氮、氧或硫原子，所述的雜環基或許被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自于鹵素原子(氟、氯、溴、碘)和含1-4個碳原子的烷基、含6-10個碳原子的芳基、含1-4個碳原子的烷氧基、含6-10個碳原子的芳氧基、氨基、含1-4個碳原子的烷基氨基，每個烷基部分含1-4個碳原子的二烷基氨基、其酰基部分含1-4個碳原子的酰氨基、含1-4個碳原子的烷氧基羰基氨基、含1-4個碳原子的酰基、其芳基部分含6-10個碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、其烷基部分含1-4個碳原子的烷基氨基甲酰基、其每個烷基部分含1-4個碳原子的二烷基氨基甲酰基，或其烷氧基部分含1-4個碳原子的烷氧基羰基更具體地，本專利技術涉及通式(I)的產品，式中R表示含1-4個碳原子的烷基，Z表示氫原子或通式(II)的基，式中R1表示苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2表示叔丁基，R3表示含1-6個碳原子的烷基、含2-6個碳原子的鏈烯基、含3-6個碳原子的環烷基、或許被一個或多個相同或不同的原子或基取代的苯基，所述的原子或基選自于鹵素原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲基氨基)、酰氨基(乙酰基氨基)、烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基，或2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。更具體地，本專利技術涉及通式(I)的產品，式中R表示甲基，Z表示氫原子或通式(II)的基，式中R1表示苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2表示叔丁基，R3表示異丁基、異丁烯基、丁烯基、環己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。其中Z表示通式(II)基的通式(I)的產品具有顯著的抗腫瘤和抗白血病的性質。-->根據本專利技術，其中R和Z如上面所定義的通式(I)的產品可以由下述方式制備：通式(III)的有機金屬衍生物與下述通式(IV)的產品作用得到化合物(VI)R-X????????(III)式中R如上面所定義，X表示諸如鋰原子之類的金屬原子或有機-鎂的殘基(Mg-Y，式中Y表示鹵素原子)，式中Z1表示氫原子或具有下述通式(V)的基：式中R1和R3如前面所定義，或R4表示氫原子和R5表示羥基官能保護基，和/或R4和R5一起構成雜環，接著或許用氫原子置換由R5和/或R4和R5表示的和由Z1攜帶的保護基。一般地，在諸如醚(四氫呋喃)之類的有機溶劑中，在溫度-78℃至30℃下實施本方法。優選地，R4表示氫原子，R5表示羥基官能保護基或R4和R5一起構成具有5元環或6元環的飽和雜環。-->當R4表示氫原子時，R5優選地表示甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、芐基氧甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、芐基氧羰基或四氫吡喃基。當R4和R5一起構成雜環時，這種雜環優選地是或許在2-位單取代或雙取代的惡唑烷環。可以按照下述方式進行由氫原子置換R5和/或R4和R5保護基的過程：1)當R4表示氫原子和R5表示羥基官能保護基時，在選自于醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴、芳烴或腈的有機溶劑中，在溫度-10℃至60℃下操作，借助單獨使用或混合使用的無機酸(鹽酸、硫酸、氫氟酸)或有機酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對-甲苯磺酸)由氫原子置換保護基，2)當R4和R5一起構成具有5元環或6元環的雜環時，更具體地構成具有下述通式的惡唑烷環時：式中R1如前面所定義，R6和R7相同或不同，它們表示氫原子或含1-4個碳原子的烷基，或其烷基部分含1-4個碳原子，其芳基部分優選地表示或許被一個或多個含1-4個碳原子的烷氧基取代的苯基的芳本文檔來自技高網...

【技術保護點】
具有下述通式的新紫杉化合物：＊＊＊ （Ⅰ）式中：－Ｒ表示含１－６個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含２－６個碳原子的直鏈或支鏈的烯基、含２－６個碳原子的直鏈或支鏈炔基、含３－６個碳原子的環烷基、含４－６個碳原子的環烯基、芳基、含５－６元 環的芳族雜環基，Ｚ表示氫原子或具有下述通式的基：＊＊＊ （Ⅱ）式中：Ｒ↓［１］表示或許被一個或多個相同或不同的原子或基取代的苯甲酰基，所述的原子或基選自于鹵素原子和含１－４個碳原子的烷基、含１－４個碳原子的烷氧基或三氟甲基、 噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或Ｒ↓［２］－Ｏ－ＣＯ－基，其中Ｒ↓［２］表示：－含１－８個碳原子的烷基、含２－８個碳原子的鏈烯基、含３－８個碳原子的炔基、含３－６個碳原子的環烷基、含４－６個碳原子的環烯基、含７－１０個碳原子的雙環烷基，這些基或 許被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自于鹵素原子和羥基、含１－４個碳原子的烷氧基、其每個烷基部分含１－４個碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、１－哌嗪基（或許在４位被含１－４個碳原子的烷基取代，或被其烷基部分含１－４個碳原子的苯基烷基取代）、含３－６個碳原子的環烷基、含４－６個碳原子的環烯基、苯基（或許被一個或多個原子或基取代，所述原子或基選自于鹵素原子和含１－４個碳原子的烷基或含１－４個碳原子的烷氧基）、氰基、羧基或其烷基部分含１－４個碳原子的烷氧基羰基，－或許 被一個或多個原子或基取代的苯基或α－萘基或β－萘基，所述的原子或基選自于鹵素原子和含１－４個碳原子的烷基或含１－４個碳原子的烷氧基，或最好選自于呋喃基和噻吩基的芳族５元環雜環基，－或許被一個或多個含１－４個碳原子烷基取代的含４－６個碳原 子的飽和雜環基，Ｒ↓［３］表示含１－８個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含２－８個碳原子的直鏈或支鏈烯基、含２－８個碳原子的直鏈或支鏈炔基、含３－６個碳原子的環烷基、或許被一個或多個原子或基取代的苯基或α－萘基或β－萘基，所述的原子或基選自于鹵 素原子和烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫基、芳基氧、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或具有５元環并含一個或多個相同或不同雜原子的芳族雜環基，所述的雜原子選自于氮、氧或硫原子，所述芳族雜環基或許被...

【技術特征摘要】
FR 1994-6-9 94/070501.具有下述通式的新紫杉化合物：式中：-R表示含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烯基、含2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、芳基、含5-6元環的芳族雜環基，Z表示氫原子或具有下述通式的基：式中：R1表示或許被一個或多個相同或不同的原子或基取代的苯甲酰基，所述的原子或基選自于鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或R2-O-CO-基，其中R2表示：-含1-8個碳原子的烷基、含2-8個碳原子的鏈烯基、含3-8個碳原子的炔基、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、含7-10個碳原子的雙環烷基，這些基或許被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自于鹵素原子和羥基、含1-4個碳原子的烷氧基、其每個烷基部分含1-4個碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、1-哌嗪基(或許在4位被含1-4個碳原子的烷基取代，或被其烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代)、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、苯基(或許被一個或多個原子或基取代，所述原子或基選自于鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基或含1-4個碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基羰基，-或許被一個或多個原子或基取代的苯基或α-萘基或β-萘基，所述的原子或基選自于鹵素原子和含1一4個碳原子的烷基或含1-4個碳原子的烷氧基，或最好選自于呋喃基和噻吩基的芳族5元環雜環基，-或許被一個或多個含1-4個碳原子烷基取代的含4-6個碳原子的飽和雜環基，R3表示含1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-8個碳原子的直鏈或支鏈烯基、含2-8個碳原子的直鏈或支鏈炔基、含3-6個碳原子的環烷基、或許被一個或多個原子或基取代的苯基或α-萘基或β-萘基，所述的原子或基選自于鹵素原子和烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫基、芳基氧、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或具有5元環并含一個或多個相同或不同雜原子的芳族雜環基，所述的雜原子選自于氮、氧或硫原子，所述芳族雜環基或許被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自于鹵素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基，假定在苯基、α-萘基或β-萘基與芳族雜環基的取代基情況下，烷基和其他基的烷基部分含1-4個碳原子，烯基和炔基含2-8個碳原子，芳基是苯基或α-萘基或β-萘基。2.根據權利要求1所述的新紫杉化合物，其中R表示含1-4個碳原子的烷基，Z表示氫原子或通式(II)的基，式中R1表示苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2表示叔丁基，R3表示含1-6個碳原子的烷基、含2-6個碳原子的鏈烯基、含3-6個碳原子的環烷基、或許被一個或多個相同或不同的原子或基取代的苯基，所述的原子或基選自于鹵素原子(氟、氯)和烷基、烷氧基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基或三氟甲基，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基，或2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。3.根據權利要求...

【專利技術屬性】
技術研發人員：H博查德，JD博爾薩特，A科莫爾康，
申請(專利權)人：羅納布朗克羅萊爾股份有限公司，
類型：發明
國別省市：FR[法國]