哌啶基甲基噁唑烷酮制造技術(shù)

＊＊＊ （Ⅰ） 本發(fā)明專利技術(shù)涉及式Ⅰ的新哌啶基甲基＊唑烷－２－酮衍生物及其生理上可接受的鹽：式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如說明書中所定義。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及這些新化合物的制備和用途。（*該技術(shù)在2016年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
?哌啶基甲基噁唑烷酮本專利技術(shù)涉及下式(I)的新哌啶基甲基噁唑烷-2-酮衍生物及其生理上可接受的鹽：式中：R1和R2在每種情況下相互獨(dú)立地為未取代或單取代至二取代的苯基，該苯基的取代基可以是A、OA、具有6-10個(gè)碳原子的芳氧基、具有7-11個(gè)碳原子的芳烷氧基、-O-(CH2)n-O-(直接鍵合在苯環(huán)上的相鄰位、間位或?qū)ξ?、-O-(CH2)n-OH、Hal、CF3、OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NHR3、NAR3、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、SO2NHR3(排除R3＝SO2A)、SO2N(R3)2(排除R3＝SO2A)或R3；R3為COH，烷基中具有1至7個(gè)碳原子的CO-烷基、具有8-12個(gè)碳原子的CO-烷基-Ar、具有7-13個(gè)碳原子的CO-Ar、SO2A；A為具有1-6個(gè)碳原子的烷基；n為1或2；Hal為F、Cl、Br或I。本專利技術(shù)還涉及這些新化合物的制備和其作為精神藥理活性物質(zhì)的用途。除了大量可能的其它化合物外，專利申請DE4005371A1也一般性地描述了作為藥物活性化合物的哌啶基烷基噁唑烷酮，其中在5位的氮原子被取代的噁唑烷酮環(huán)通過乙基或丙基與同樣被取代的哌啶環(huán)的氮原子鍵合。根據(jù)該申請，已發(fā)現(xiàn)這些化合物影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的對照作用。申請DE4324393?A1還公開了哌啶基烷基噁唑烷酮，它們具有影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，特別是安定作用，而無顯著的僵住癥作用出現(xiàn)。-->在這種情況下，這些哌啶基烷基噁唑烷酮是在4位被芳氧基或芳硫基取代的哌啶衍生物。因此，本專利技術(shù)目的在于制備有效的新化合物，這些化合物可用于生產(chǎn)藥物，但與已知的活性化合物相比，它們具有更顯著的作用譜并選擇性地對神經(jīng)系統(tǒng)起作用，這些化合物幾乎無副作用，考慮到改進(jìn)的結(jié)構(gòu)它們還可以可能的最低劑量給藥，同時(shí)沒有或僅有非常低的依賴性。目前已發(fā)現(xiàn)，式I的化合物和其生理上可接受的鹽具有有用的藥理性能和良好的耐受性。它們尤其影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)定、安神和/或抗抑郁作用，并且未觀察到顯著的僵住癥作用。因此，本專利技術(shù)涉及上述式I的新哌啶基甲基噁唑烷-2-酮衍生物和它們的鹽及其作為藥理活性物質(zhì)的用途。同時(shí)，本專利技術(shù)還涉及制備這些化合物和其鹽的合適方法。上述式I的化合物和其鹽對于小鼠特別具有抑制其行為的作用(Methodology，參見Irwin，Psychopharmacologica?1381968)，222257)。對于小鼠，它們抑制阿樸嗎啡誘發(fā)的爬行行為(Methodology，參見Costall等人，European?J.Pharmacol.50(1968)，39-50)或抑制半帕金森(hemiparkinson)老鼠的誘發(fā)的對側(cè)繞軸旋轉(zhuǎn)行為(可通過Ungerstedt等人，Brain?Res.24(1970)，485-493的方法檢測)，且沒有顯著的僵住癥副作用出現(xiàn)(Methodology，參見Dolini-Stola，PharmakoPsychiat.6(1973)，189-197)。這些活性化合物還可抑制氚化多巴胺興奮劑和拮抗劑與紋狀(extraparamidal)受體之間的結(jié)合(可通過Schwarcz等人J.Neurochemistry?34(1980)，772-778和Creese等人European?J.Pharmacol.46(1977)，377-381的方法檢測)。此外這些化合物抑制麻醉的老鼠舌側(cè)下頜骨反射(可通過下列方法檢測：Barnett等人，European?J.Pharmacol.21(1973)178-182和Ilhan等人，European?J.Pharmacol.33(1975)，61-64)。同時(shí)，可檢測到止痛和低血壓作用，即對于插入異管的有知覺的同時(shí)血壓高的老鼠(SHR/NiH-MO//CHB-EMD應(yīng)變)，經(jīng)活性化合物胃內(nèi)給藥后降低了直接測量到的動(dòng)脈血壓(Methodology，參見Weeks?andJones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104(1960)，646-648)。-->考慮到這些研究結(jié)果，已證明式I的化合物和其生理上可接受的酸加成鹽可用作藥物活性化合物，而且可用作制備另外的藥物活性化合物的中間體。式I的化合物和它們的鹽可通過式II的化合物與式III的化合物或當(dāng)Z1為NH2時(shí)，與式IIIa的化合物反應(yīng)制備，其中所述式II的化合物為：式中：R1的含意如前面式I中所定義，和Z1為Cl、Br、I、OH、烷基中具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基、芳基中具有60以內(nèi)個(gè)碳原子的芳基磺酰氧基或另一反應(yīng)性官能化改性的OH基團(tuán)，所述式III的化合物為：式中：R2的含意如前面式I中所定義，所述式IIIa的化合物為：式中：R2的含意如前面式I中所定義，和Z2和Z3是相同或不同的，各自為Cl、Br、I、OH、SO3CH3或另一反應(yīng)性官能化改性的OH基團(tuán)，其中將其它方面符合式I，但含一個(gè)或多個(gè)可還原基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)另外的SO2-和/或-SO-基團(tuán)代替一個(gè)或多個(gè)氫原子的化合物用還原劑處理，或其中為制備式I的化合物，將基團(tuán)R1和/或R2轉(zhuǎn)化成另外的基團(tuán)R1和/或R2，-->或其中將式IV的化合物：式中R1和R2的含意如前面式I中所定義，與碳酸衍生物反應(yīng)，和/或其中若合適，將式I的化合物用溶劑解試劑或氫解試劑處理使其從它的一種官能衍生物中釋放出來，或?qū)⑹絀的化合物通過還原或氧化轉(zhuǎn)化為式I的另一化合物，和/或其中將式I的堿用酸處理轉(zhuǎn)化為它的鹽。除非另有說明，上下文中的基團(tuán)R1、R2、R3、A和Hal以及參數(shù)n具有式I所述的含意。在所有通式和亞式中，A為具有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基。具體來說，A為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、己基、1-、2-或3甲基戊基或2，2-或2，3-二甲基丙基。基團(tuán)R1和R2可以是相同或不同的。在每種情況下R1和R2優(yōu)選相互獨(dú)立地為未取代或取代的苯基，其中可能的取代基可位于鄰位、間位及特別優(yōu)選對位。具體地，R1和R2優(yōu)選為苯基或在對位上被甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、羥基、硝基、氨基、烷基氨基(其中烷基具有A的含意)、酰氨基、磺酰氨基、磺酰胺、亞磺酰氨基或?qū)Ρ交籽趸σ阴０被交驅(qū)?N-甲基乙酰氨基苯基取代的苯基。此外，R1和R2還優(yōu)選為3，4-亞甲基二氧基、丙酰氨基或?qū)谆鶃喕酋０被交ｕ；貏e為乙酰基、丙酰基，以及甲酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基(三甲基乙酰基)和任意性取代的具有7-13個(gè)碳原子的芳酰基，合適的取代基優(yōu)選為下列基團(tuán)：具有1-3個(gè)碳原子，優(yōu)選1或2個(gè)碳原子的烷基，烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基或烷基磺酰基、亞甲基二氧基、OH、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、-->各烷基中具有1-3個(gè)碳原子、優(yōu)選1或2個(gè)碳原子的烷基氨基或二烷基氨基。優(yōu)選的芳酰基是苯甲酰基、鄰-、間-或?qū)?甲苯甲酰基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯甲酰基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯甲酰基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式Ⅰ的哌啶基甲基＊唑烷－２－酮衍生物和其鹽：＊＊＊ （Ⅰ）式中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］在每種情況下相互獨(dú)立地為未取代或單取代至二取代的苯基，該苯基的取代基可以是Ａ、ＯＡ、具有６－１０個(gè)碳原子的芳氧基、具有７－１１個(gè)碳原子的芳烷氧 基、－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－（直接鍵合在苯環(huán)上的相鄰位、間位或?qū)ξ唬ⅲ希ǎ茫取郏玻荩郏睿荩希取ⅲ龋幔臁ⅲ茫啤郏常荨ⅲ希取ⅲ危稀郏玻荨ⅲ危取郏玻荨ⅲ危龋痢ⅲ危痢郏玻荨ⅲ危龋摇郏常荨ⅲ危粒摇郏常荨ⅲ樱稀郏玻荩危取郏玻荨ⅲ樱稀郏玻荩危龋痢ⅲ樱稀郏玻荩危痢郏玻荨ⅲ樱稀郏玻荩危龋摇郏常荩ㄅ懦摇郏常荩剑樱稀郏玻荩粒ⅲ樱稀郏玻荩危ǎ摇郏常荩郏玻荩ㄅ懦摇郏常荩剑樱稀郏玻荩粒┗颍摇郏常荩唬摇郏常轂椋茫希龋榛芯? 有１至７個(gè)碳原子的ＣＯ－烷基、具有８－１２個(gè)碳原子的ＣＯ－烷基－Ａｒ、具有７－１３個(gè)碳原子的ＣＯ－Ａｒ、ＳＯ↓［２］Ａ；Ａ為具有１－６個(gè)碳原子的烷基；ｎ為１或２；Ｈａｌ為Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ。

【技術(shù)特征摘要】
DE 1995-8-25 19531321.61.式I的哌啶基甲基噁唑烷-2-酮衍生物和其鹽：式中：R1和R2在每種情況下相互獨(dú)立地為未取代或單取代至二取代的苯基，該苯基的取代基可以是A、OA、具有6-10個(gè)碳原子的芳氧基、具有7-11個(gè)碳原子的芳烷氧基、-O-(CH2)n-O-(直接鍵合在苯環(huán)上的相鄰位、間位或?qū)ξ?、-O-(CH2)n-OH、Hal、CF3、OH、NO2、NH2、NHA、NA2、NHR3、NAR3、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、SO2NHR3(排除R3＝SO2A)、SO2N(R3)2(排除R3＝SO2A)或R3；R3為COH，烷基中具有1至7個(gè)碳原子的CO-烷基、具有8-12個(gè)碳原子的CO-烷基-Ar、具有7-13個(gè)碳原子的CO-Ar、SO2A；A為具有1-6個(gè)碳原子的烷基；n為1或2；Hal為F、Cl、Br或I。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物：a)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氟芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮b)(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮c)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮d)(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-苯基噁唑烷-2-酮c)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基芐基)哌啶基甲基〕-3(4-氟苯基〕噁唑烷-2-酮f)(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-氟苯基)噁唑烷-2-酮g)(5S)-(-)-5-〔4-(4-乙酰氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮h)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕3-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮i)(5S)-(-)-5-〔4-(4-氨基芐基)-1-哌啶基甲基〕-3-苯基噁唑烷...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：H普魯切爾，G巴托斯基，
申請(專利權(quán))人：默克專利股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：DE[德國]