治療阿耳茨海默氏病的藥劑制造技術

本發(fā)明專利技術涉及用某些３－取代的２－羥吲哚－１－羧基酰胺及其藥物可接受的堿鹽制備用于治療或預防哺乳動物包括人在內的阿耳茨海默氏病的藥劑。（*該技術在2016年保護過期，可自由使用*）

【技術實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術涉及應用某些3-取代-2-羥吲哚-1-羧基酰胺(car-boxamide)類及其藥物可接受的堿鹽供治療和預防哺乳動物包括人在內的阿耳茨海默氏病(Alzheimer′s disease)。Tenidap(譯音替尼達帕)(5-氯-2，3-二氫-2-氧-3-(2-噻吩基羰基)-吲哚-1-羧基酰胺)，具有結構式 Tenidap和其它3-取代-2-羥吲哚-1-羧基酰胺與1985年11月3日頒發(fā)的美國專利4,556,672有關。該專利涉及用這類化合物作抗炎劑和止痛劑以及作為環(huán)氧(合)酶(CO)和脂氧酶(LO)的抑制劑。該專利全面引入本文作參考。其它的3-取代-2-羥吲哚衍生物與1989年4月18日申請的美國專利申請07/340,113有關(該專利后來放棄了)，及與1994年3月1日頒發(fā)的美國專利5,290,802有關。這兩篇文件全面引入本文作參考。1989年8月29日頒發(fā)的美國專利4,861,794涉及tenidap和某些其它的3-取代-2-羥吲哚-1-羧基酰胺用于抑制哺乳動物白細胞介素-1的生物合成和治療白細胞介素-1中介的病癥和機能障礙。該專利全面引入本文作參考。1989年8日1日頒發(fā)的美國專利4,853,409涉及tenidap和某些其它的3-取代-2-羥吲哚-1-羧基酰胺用于制止哺乳動物T-細胞作用和治療全身或特種器官的T-細胞中介的自身免疫病癥。該專利全面引入本文作參考。1992年3月18日頒發(fā)的歐洲專利277,738涉及無水、結晶型的tenidap鈉鹽。該專利全面引入本文作參考。1991年4月16日頒發(fā)的美國專利5,008,283涉及tenidap及其藥物可接受的堿鹽，用于抑制膠原酶的激活作用，治療膠原酶中介的病癥和痰病以及抑制哺乳動物髓過氧物酶的活性。該專利全面引入本文作參考。1991年4月9日頒發(fā)的美國專利5,006,547涉及tenidap及其藥物可接受的堿鹽，用于抑制哺乳動物中嗜中性粒細胞的彈性蛋白酶的釋放和治療哺乳動物中彈性蛋白酶中介的疾病和機能障礙。該專利全面引入本文作參考。1992年6月16日頒發(fā)的美國專利5,122,534涉及tenidap及其藥物可接受的堿鹽，用于降低哺乳動物的總血清膽固醇、LDL膽固醇和甘油三酸脂。該專利全面引入本文作參考。1994年3月2日申請的美國專利申請08/204,844和指定美國的于1995年2月10日申請的國際專利申請PCT/1895/00091涉及tenidap和其它的2-羥吲哚-1-羧基酰胺衍生物用于治療局部缺血誘發(fā)的心肌損傷和細胞因子(cytokine)中介的心肌損傷。下文稱為“通式1化合物”的2-羥吲哚-1-羧基酰胺衍生物，包括tenidap，同樣被認為在治療和預防阿耳茨海默氏病和這種疾病的一些癥狀如記憶力損傷和阿耳茨海默氏癡呆方面是有效的。已經建議，對風濕性關節(jié)炎的抗炎藥，尤其是非類固醇抗炎藥(NSAI-Ds)進行這方面的研究。本專利技術人認為tenidap與抑制性質的環(huán)氧合酶和調節(jié)性質的細胞因子組合，特別適用于治療早老性癡呆癥。期望Tenidap的對細胞因子產物和急性期蛋白質的調節(jié)作用，能對中樞神經系統(tǒng)(“CNS”)免疫激活產生作用和對減緩噬菌斑的形成和神經元的損傷，并因此對早老性癡呆的進程，對比單一的NSAIDs具有更加重要的作用，tenidap與NSAIDs共有環(huán)氧合酶抑制劑的性質。本專利技術涉及一種治療或預防包括人在內的哺乳動物阿耳茨海默氏病的方法，該方法包括對所述哺乳動物給某一劑量的具有下列通式的化合物 式中X選自由氫、氟、氯、溴、1-4個碳原子的烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基、1-4個碳原子的烷氧基、1-4個碳原子的硫代烷基、三氟甲基、1-4個碳原子的烷基磺酰基、硝基、苯基、2-4個碳原子鏈烷酰基、苯甲酰基、噻吩甲酰、2-4個碳原子的鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基和所述各烷基中具有1-3個碳原子的N，N-二烷基氨磺酰組成的組中；Y選自由氫、氟、氯、溴、1-4個碳原子烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基、1-4個碳原子的烷氧基、1-4個碳原子的硫代烷基和三氟甲基組成的組中；或者當X和Y在一起時，該X、Y是4，5-、5，6-或6，7-亞甲二氧基或4，5-、5，6-或6，7-亞乙二氧基；或者當X和Y在一起并與鄰近碳原子連接時X和Y形成二價基Z，其中Z選自由 基團組成的組中，其中W是氧或硫；R1選自由1-6個碳原子的烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基、4-7個碳原子的環(huán)鏈烯基、苯基、取代的苯基、在所述烷基中具有1-3個碳原子的苯基烷基、在所述烷基中具有1-3個碳原子的(取代的苯基)烷基、在所述烷基中具有1-3個碳原子的苯氧基烷基、在所述烷基中具有1-3個碳原子的(取代的苯氧基)烷基、在所述烷基中具有1-3個碳原子的(硫代苯氧基)烷基、萘基、雙環(huán)庚-2-基、雙環(huán)庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0組成的組中；和其中在所述取代的苯基、所述(取代的苯基)烷基和所述(取代的苯氧基)烷基上有1或2個取代基，所述取代基各自選自由氟、氯、溴、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基和三氟甲基組成的組中；n為零、1或2；Q是二價基團，它是由選自由呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃、四氫噻喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃和苯并噻吩組成的組中的一種化合物衍生出來的；R0是氫、氯、氟、溴或具有1-3個碳原子的烷基；或這種化合物的藥物可接受的鹽，或這種化合物或鹽的溶劑化物(例如半水合物或一水合物)，它們在治療或預防所述癥狀時是有效的。上述是以它們的“酮”的互變異構體形式描述通式1化合物，它還可以其相應的“烯醇”互變異構體形式存在。還有，通式1化合物可包括手性中心，而因此會以不同的對映異構體形式存在。本專利技術包括治療或預防Alzheimer病方法，如上所述，該方法使用一種或兩種互變異構體形式的通式1化合物。本專利技術還包括這樣的方法以致采用的通式1化合物是以外消旋或其任何立體異構體的形式。本專利技術還涉及使用通式1化合物的前藥(prodrug)治療或預防Alzheimer病的方法。術語“前藥”用于本說明書時，指的是藥物前體的化合物，將其供給哺乳動物并為哺乳動物所吸收，通過代謝過程在體內釋放出藥物。本專利技術優(yōu)選實施方案是關于治療或預防Alzheimer病的上述方法，其中引入機體的化合物是一種其中Y是氫而X選自5-氯、6-氯、5-氟、6-氟、5-三氟甲基和6-三氟甲基的化合物，或該化合物的藥物可接受鹽，或該化合物或鹽的溶劑化物。本專利技術另外一種最佳實施方案是關于前述優(yōu)選實施方案中在被引入機體的化合物中，R1選自芐基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-(4-氯)噻吩基、(2-呋喃基)甲基和(2-噻吩基)甲基。本專利技術另外的優(yōu)選實施方案是關于上述治療或預防Alzheimer病的方法，其中被引入機體的化合物是這樣一種化合物，其中X選自5-氯和5-氟，Y選自6-氯和6-氟，或該化合物的藥物可接受的鹽，或該化合物或鹽的溶劑化物。本專利技術另外優(yōu)選實施方案涉及前述優(yōu)選實施方案，其中在被引入機體的化合物中，R1選自芐基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-(4-氯)噻吩基、(2-呋喃基)甲基和(2-噻吩本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通式（Ⅰ）化合物，其藥物可接受的鹽，或者該化合物或鹽的溶劑化物在制備用于治療或預防阿耳茨海默氏病的藥劑中的應用，其中通式（Ⅰ）如下：＊＊＊ （Ⅰ）式中Ｘ選自由氫、氟、氯、溴、１－４個碳原子的烷基、３－７個碳原子的環(huán)烷基、１－４個碳原 子的烷氧基、１－４個碳原子的硫代烷基、三氟甲基、１－４個碳原子的烷基磺酰基、硝基、苯基、２－４個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、噻吩甲酰、２－４個碳原子的鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基和在所述烷基中具有１－３個碳原子的Ｎ，Ｎ－二烷基氨磺酰組成的組中； Ｙ選自由氫、氟、氯、溴、１－４個碳原子的烷基、３－７個碳原子的環(huán)烷基、１－４個碳原子的烷氧基、１－４個碳原子的硫代烷基和三氟甲基組成的組中；或者當Ｘ和Ｙ在一起時該Ｘ、Ｙ是４，５－、５，６－或６，７－亞甲二氧基或４，５－、５，６－或６， ７－亞乙二氧基；或者當Ｘ和Ｙ在一起并與鄰近碳原子連接時，該Ｘ和Ｙ形成二價基團Ｚ，其Ｚ選自由下列基團＊＊＊組成的組中，其中Ｗ是氧或硫；Ｒ↑［１］選自１－６個碳原子的烷基、３－７個碳原子的環(huán)烷基、４－７個碳原子的環(huán)鏈烯基、苯 基、取代的苯基、在所述烷基中具有１－３個碳原子的苯烷基、在所述烷基中具有１－３個碳原子的（取代苯基）烷基、在所述烷基中有１－３個碳原子的苯氧基烷基、在所述烷基中有１－３個碳原子（取代苯氧基）烷基、在所述烷基中具有１－３個碳原子的（硫代苯氧基）烷基、萘基、雙環(huán)［２，２，１］庚－２－基、雙環(huán)［２，２，１］庚－５－烯－２－基和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｑ－Ｒ↑［０］；和其中在所述取代的苯基、所述（取代的苯基）烷基和所述的（取代的苯氧基）烷基上有１或２個取代基，所述取代基各自選 自由氟、氯、溴、１－４個碳原子的烷基、１－４個碳原子的烷氧基和三氟甲基組成的組中；ｎ為零、１或２；Ｑ是由一種化合物產生的二價基團，該化合物選自由呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻＊唑、異噻唑、＊唑、異＊唑、１，２，３－噻二唑、１，３， ４－噻二唑、１，２，５－噻二唑、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃、四氫噻喃、吡淀、嘧啶、吡嗪、苯并［ｂ］呋喃和苯并［ｂ］噻吩組成的組中；Ｒ↑［０］是氫、氯、氟、溴或１－３個碳原子的烷基。...

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：利蘭D盧斯，約瑟夫G隆巴迪諾，伊桑S韋納，
申請(專利權)人：美國輝瑞有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]