噻吩并噻嗪衍生物制造技術

＊＊＊ （Ⅰ） 本發明專利技術涉及式Ⅰ噻吩并噻嗪及其藥用鹽，它們的制備方法及它們的藥用，式Ⅰ中各基團定義見說明書。（*該技術在2014年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及新的噻吩并噻嗪衍生物及其制備方法和應用。US4，180，662發表了在吡啶環上未被取代的噻吩并噻嗪衍生物。這些化合物具有良好的抑制環氧酶的作用。而且，Chemical Abstracts，Volume 11，No.19，166771n和Chemical Abstracts，Volume 115，No，3，21532h發表了在吡啶環上未被取代或被羥基取代的噻吩并噻嗪衍生物。這些化合物也具有良好的抑制環氧酶的作用。現已發現新的噻吩并噻嗪衍生物，該衍生物可在吡啶環上被取代，且在保留抑制環氧酶的作用的同時，還明顯增強了對5-脂氧合酶的抑制作用。因此本專利技術涉及式Ⅰ的噻吩并噻嗪衍生物 其中，X為單鍵或5-12成員組成的單元或多元環狀且可選擇性部分氫化的芳基或雜芳基，它們可被鹵素、低級烷基或低級烷氧基取代，Y如單鍵或雜原子，R為單元或多元環狀且可選擇性部分氫化的5-12個成員組成的芳基或雜芳基，它們可被鹵素、低級烷基、低級烷氧基單取代或多取代，A為鹵素，B為氫或鹵素。優選化合物為那些取代基在吡啶環6位的化合物。式(Ⅰ)中的X為單鍵或5-12個成員組成的單或多元環狀且選擇性部分氫化的芳基或雜芳基。這些基團的實例應為5-12個成員組成的單元或多元環狀且選擇性部分氫化的芳香基或雜芳香基，如，苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、吡喃基、噻二嗪基、氮雜 基、喹啉基及類似基團。這些基團可被鹵素，如F，Cl，或I，或低級烷基或低級烷氧基任意單取代或多取代。低級烷基指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。低級烷氧基指具有1-4碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。優選化合物為那些X為單鍵或5-7元芳基或雜芳基的化合物，如X為苯基或呋喃基。式(Ⅰ)中的Y為單鍵或雜原子，如O，N或S。優選的化合物為那些Y為單鍵或O。R為一元或多元環狀且選擇性部分氫化的5-12個成員組成的芳基或雜芳基。這些基團為5-12個成員組成的且選擇性部分氫化的芳香基或雜芳香基，如苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、吡喃基、噻二嗪基、氮雜 基或苯并呋喃基、喹啉基或苯并噻吩基。這些基團可被鹵素，如F、Cl、Br，或低級烷基或低級烷氧基任意單取代或多取代。優選化合物為那些R為任意一鹵代或多鹵代的苯基、苯并呋喃基或喹啉基的化合物。A為鹵素，如Cl、F、Br。B為氫或鹵素，如Cl、F或Br。本專利技術還涉及制備式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于將式(Ⅱ)化合物 其中，R2為C1-4直鏈或支鏈烷基，A和B為上述定義，與式(Ⅲ)化合物反應， 其中X、Y和R為上述定義，必要時，可將由此得到的式Ⅰ化合物轉變為其藥用鹽。可從文獻上查出式Ⅱ和Ⅲ化合物而且可用本領域技術人員熟知的傳統方法類似地制備。本專利技術所述方法優選以下列方法之一進行a)將式Ⅱ化合物溶于惰性溶劑，如乙醚、二惡烷、甲苯、苯或類似物，在溫度-20℃-100℃下，加入一當量的強堿，如丁基鋰或LDA，在惰性溶劑中，如正己烷，必要時通惰性氣體，向該鹽溶液加入1-10當量的式Ⅲ化合物，加入至少一當量強堿，在-20℃-100℃攪拌0.5-60小時，優選1-48小時，或b)將式Ⅱ和Ⅲ化合物溶于惰性高沸點溶劑，如甲苯、二甲苯、吡啶、喹啉、二甲基甲酰胺、二甲亞砜(sulphoxide)或六甲基磷酰三胺，在100℃-200℃，加熱此混合物1-30小時。必要時，由此得到的式Ⅰ化合物可被方便地純化，如通過重結晶。式Ⅰ化合物為酸性化合物且可通過傳統方法用無機或有機堿轉變為其藥用鹽。例如，可通過將式Ⅰ化合物溶于適宜溶劑，加入1當量的相應堿，而形成鹽，這些溶劑的實例為水、低級脂肪醇，如甲醇、乙醇和類似醇，四氫呋喃、二噁烷、苯、乙醚、二甲基甲酰胺或二甲亞砜(sulphoxide)，鹽形成完成后，真空蒸出溶劑。必要時將鹽在分離后進一步純化，如通過重結晶法。適宜藥用鹽的實例為金屬鹽，特別是堿金屬鹽和堿土金屬鹽，如鈉鹽、鎂鹽、鉀鹽或鈣鹽。其他藥用鹽為從氨或有機胺得到的易結晶銨鹽，有機胺的實例為一取代、二取代或三取代(低級烷基、環烷基、羥基烷基)胺、低級亞烷基二胺、(羥基-低級烷基)-或(芳基-低級烷基)-低級烷基胺堿，如甲基胺、二乙胺、三乙胺、二環己胺、三乙醇胺、1，2-乙二胺、三(羥甲基)氨基甲烷、芐基三甲基氫氧化銨和類似物。本專利技術所述式Ⅰ化合物及其鹽具有口服活性，與吡啶環上未被取代的化合物比較，如US4，180，662發表的6-氯-4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2，3-e)-1，2-噻嗪-3-羧酰胺1，1-二氧化物(“Lornoxicam”)，具有明顯的對5-脂氧合酶的較大抑制作用，同時還保持對環氧酶的抑制作用。因而它們特別適用于治療由天然產物5-脂氧合酶，即白三烯(leukotriene)B4，引起的紊亂，如由過敏性氣喘、關節炎、皮膚過敏等導致的發炎和疼痛。由于這些藥理性質，該新化合物可通過制成傳統藥物制劑、單獨或與其他活性物質一起用作藥物治療可通過抑制5-脂氧合酶而治愈或緩解的疾病。本專利技術還涉及所使用的藥物，例如，含有本專利技術所述式Ⅰ化合物或其藥用鹽和與之混合的適于口服、胃腸、胃腸外或局部給藥的有機或無機藥物載體，載體如水、明膠、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、聚亞烷基二醇、凡士林及類似物。藥物產物可以為固體制劑，如片劑、包衣片劑、糖衣片劑、栓劑、膠囊、微膠囊、或為液體制劑，如溶液、注射液、懸浮劑或乳劑，或為含有緩釋活性物質的組合物。必要時，它們可進行消毒和/或它們含有輔料，如防腐劑，穩定劑或乳化劑，調節滲透壓的鹽或緩沖劑。特別是藥物產物可含有本專利技術所述化合物及其他治療有效的物質。本專利技術所述化合物可與后者及上述輔料和/或載體一起制備為聯合產物。該新化合物以4-200mg/片的量存在于本專利技術所述組合物中，其余的為藥物適用的填充劑。本化合物的適宜的給藥劑量為4-200mg/天，但其它劑量也適宜，需以受治療患者的狀況而定。本新化合物可以幾種劑量給藥且通過口服途徑。實例1N-噻吩基)-2-吡啶基]-6-氯-4-羥基-2-甲基-2H-噻吩并噻嗪-3-羧酰胺1，1-二氧化物將25ml含有900mg(3.98mmol)6-(2-苯并噻吩基)-2-吡啶胺和1236mg(3.99mmol)6-氯-4-羥基-2-甲基-2H-噻吩并噻嗪-3-羧酸甲基酯1，1-二氧化物的無水二甲苯溶液加熱沸騰10小時。將溶液冷卻并將沉淀過濾，用丙酮浸提數次。粗產物用甲苯/活性炭重結晶。產量1.37g黃色結晶(理論值的68%)熔點257-261℃(分解，甲苯)薄層層析CH2Cl2∶MeOH40∶1RF＝0.701H-NMR(三氟乙酸-d1)δ(ppm)8.03(m，1H，Py-H4);7.69(s，1H，Tz-H5);7.40-7.65(m，3H，Th-H4+Th-H7+Py-H5);7.00-7.25(m，3H，Th-H5+Th-H6+Py-H3);6.95(s，1H，Th-H3);2.70(s，3H，CH3)13C-NMR(三氟乙酸-d1)δ(ppm)173.58(s，CO);162.38(s，Py-C2本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式Ⅰ噻吩并噻嗪衍生物＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｘ為一單鍵或５－１２個成員組成的單元或多元環狀且可任意被鹵素、低級烷基或低級烷氧基取代的選擇性部分氫化的芳基或雜芳基，Ｙ為單鍵或雜原子，Ｒ為單元或多元環狀且可任意被鹵素、低級烷基或低級 烷氧基單取代或多取代的選擇性部分氫化的５－１２個成員組成的芳基或雜芳基，Ａ為鹵素Ｂ為氫或鹵素。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：D賓德，J威伯格，
申請(專利權)人：化學藥物研究協會，
類型：發明
國別省市：AT[奧地利]