本發(fā)明專利技術(shù)涉及用一種或多種苯并[c]苯并吡喃-6-酮衍生物來預(yù)防和/或治療纖維化紊亂的組合物和方法。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
技術(shù)介紹
病理性纖維化是指組織的異常增生、硬化和/或結(jié)疤,其特征是,細胞外基質(zhì)成分 (包括膠原)過度沉積。纖維化典型地是由慢性炎癥引起,慢性炎癥中會同時出現(xiàn)炎癥、組 織改建和修復過程。除了病原學和臨床上的明顯表現(xiàn)之外,大部分的慢性纖維化紊亂普遍 有持續(xù)性的刺激或促進因素,其包括持續(xù)性感染、自體免疫反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、化學損傷、放 射和組織損傷。刺激或促進因素維持增長因子、蛋白水解酶、血管生成因子和成纖維化因子 的生成,其刺激結(jié)締組織成分的沉積,結(jié)締組織成分的沉積會逐漸改建和破壞正常組織結(jié) 構(gòu)。一些疾病,例如先天性肺纖維化、肝硬化、心血管纖維化、系統(tǒng)硬化和腎炎、增生組織改 建和纖維化,最終會導致器官衰竭和壞死。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)涉及用于治療纖維化紊亂的組合物和方法。本專利技術(shù)還部分涉及苯并[C]苯 并吡喃-6-酮化合物(benzo [c] chromen-6-one compounds)及其藥物組合物,其在涉及纖 維化的疾病中證實有治療效果。在另一實施例中,本專利技術(shù)還涉及對需要的對象給予有效治療量的一種或多種本發(fā) 明所述的組合物。在另一方面,目標對象已經(jīng)被診斷患有纖維化紊亂。從下述的實施例的詳細說明中,本專利技術(shù)的其它特征和優(yōu)點將顯而易見。附圖說明圖1A-1F是對照連接視網(wǎng)膜的照片。A和B是H-E染色石蠟切片的光學顯微照片, 其顯示了在注射溶劑(vehicle) (A)和藥物(drug) (B)的正常眼睛中的正常視網(wǎng)膜形態(tài)。C 和D是來自脫離3天或7天且接受眼內(nèi)溶劑注射的動物眼睛內(nèi)的連接的視網(wǎng)膜區(qū)域的激光 掃描共聚焦圖像;E和F是來自脫離3天或7天且接受眼內(nèi)藥物注射的動物眼睛內(nèi)的連接 的視網(wǎng)膜區(qū)域的激光掃描共聚焦圖像。圖2A-2D是用抗波形纖維蛋白(波形蛋白抗體,anti-vimentin) ( MOller細胞,綠 色)、抗溴脫氧尿苷(抗-BrdU)(分化細胞,dividing cells,紅色)、抗植物凝集素B4(小 神經(jīng)膠質(zhì)細胞和巨噬細胞,藍色)標記的脫離視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜切片的激光共聚焦圖像;圖3是表示視網(wǎng)膜脫離后MlMler細胞增生的數(shù)目的柱形圖;圖4是表示視網(wǎng)膜脫離后視網(wǎng)膜下神經(jīng)膠質(zhì)疤痕的數(shù)目的柱形圖;圖5是表示視網(wǎng)膜脫離后視網(wǎng)膜下神經(jīng)膠質(zhì)疤痕的長度的柱形圖;圖6是表示視網(wǎng)膜脫離后免疫相關(guān)性細胞的數(shù)目的柱形圖;圖7是表示視網(wǎng)膜脫離后外核層(ONL)的平均厚度的柱形圖;圖8A是未脫離視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜切片的照片;圖8B和8C是未用化合物處理的脫離的視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜切片的照片;圖8D-8F是用化合物處理的脫離的視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜切片的照片;圖9是表示每mm脫離視網(wǎng)膜的分化細胞數(shù)目的柱形圖IOA是未脫離視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜切片的照片;圖IOB是未用化合物處理的脫離的視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜切片的照片,其示出視網(wǎng)膜下 纖維化;圖IOC是用化合物處理的脫離的視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜切片的照片,其示出無纖維化;圖11是Western免疫印跡(Western Blot)圖,其示出Palomid 5 對人肺纖維 原細胞的分化介質(zhì)的作用;及圖12是Western免疫印跡(Western Blot)圖,其示出Palomid 5 對人肺纖維 原細胞的信號轉(zhuǎn)導作用。具體實施例方式大部分的慢性纖維化紊亂普遍有持續(xù)性的刺激或促進因素,其包括持續(xù)性感染、 自體免疫反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、化學損傷、放射和組織損傷。刺激或促進因素維持增長因子、蛋 白水解酶、血管生成因子和成纖維化因子的生成,其刺激結(jié)締組織成分的沉積,結(jié)締組織 成分取代正常的薄壁組織。一些疾病,例如先天性肺纖維化、肝硬化、心血管纖維化、系統(tǒng) 硬化和腎炎、增生組織改建和纖維化,最終會導致器官衰竭和壞死(表1)。威恩·托馬斯 (ffynn, TA), “ Cellular and Molecular Mechanisms of Fibrosis , J Pathol,214 199-210(2008)(細胞和分子纖維化機制)。表1.受纖維化和可能的影響因素影響的主要組織_ 肝臟-世界范圍內(nèi)病毒性肝炎、血吸蟲病和酒精中毒引起硬化。 肺-間質(zhì)肺疾病(ILD)包括不同類的紊亂,其中肺部感染和纖維化是最終的共 同的病理表現(xiàn)。存在多于150種不同病因的ILD,其包括肉狀瘤病(arcoidosis)、硅肺 病(silicosis)、藥物反應(yīng)和感染,以及膠原質(zhì)血管病,例如風濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥 (硬皮病,scleroderma)。先天性肺纖維化一最常見的的ILD類型一的病因未知。 腎臟疾病-糖尿病損傷腎臟并形成疤痕,其能夠?qū)е鹿δ苤饾u喪失。未治愈的 高血壓能夠?qū)е履I臟疾病。 心血管疾病-心臟病發(fā)作之后,疤痕組織會損傷心臟泵血的能力。高血壓、動脈 粥樣硬化和再狹窄(restenosis)也會導致心血管疾病。 眼睛-黃斑變性、視網(wǎng)膜和玻璃體視網(wǎng)膜病變會引起失明。 皮膚-包括瘢痕瘤和肥厚性疤痕。系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病、燒傷和遺傳因素也 可以引起皮膚疾病。 胰腺-了解很少,但可能由自體免疫/遺傳引起。 腸-克羅恩氏病(Crohn' s disease)/炎性腸病。致病生物引起。 腦-阿爾茨海默氏病、AIDS。 骨髓-癌癥和衰老。 多器官纖維化-(a)由于外科手術(shù)并發(fā)癥;在內(nèi)臟之間可形成疤痕組織,引起攣 縮、疼痛和不孕不育(有些情況下);(b)化療藥物誘發(fā)的纖維化;(c)由癌癥治療/意外暴 露引起的放射誘發(fā)纖維化;(d)機械損傷。_在本專利技術(shù)中,說明了有關(guān)眼睛和肺的纖維化的示例,可以理解到,纖維化由一系列 事件誘發(fā)以相似的方式在多種組織中出現(xiàn)。本專利技術(shù)要求保護苯并[c]苯并吡喃-6-酮化合 物(benzo [c] chromen-6-one compounds)及其藥物組合物對涉及纖維化的疾病具有治療作 用。本專利技術(shù)還要求保護苯并[c]苯并吡喃-6-酮化合物及其藥物組合物對Akt/mTOR信號 轉(zhuǎn)導路徑的抑制對涉及纖維化的疾病具有治療作用。本專利技術(shù)涉及用于預(yù)防和/或治療與纖維化相關(guān)的疾病的組合物和方法。本專利技術(shù)還 涉及一系列化學組合物,其對纖維化疾病具有治療作用。在具體方面,本專利技術(shù)還涉及苯并 [c]苯并吡喃-6-酮衍生物,其對纖維化疾病具有治療作用。術(shù)語“衍生物”是本
的技術(shù)人員所公知的。例如,衍生物可以理解為由結(jié) 構(gòu)類似的另一化合物經(jīng)一步或多步反應(yīng)得到的化合物,例如如表2所示的苯并[c]苯并吡 喃-6-酮衍生物(參見下文)。本專利技術(shù)涉及一種治療組方,其包含一種或多種對治療纖維化紊亂有用的組合物。 纖維化紊亂是由細胞外基質(zhì)的異常形成而引起。纖維化紊亂的例子包括肺纖維化、系統(tǒng)性 硬化癥、硬皮病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy)、肝硬化 和系膜增生性細胞紊亂(mesangial proliferative cell disorders)。纖維化紊亂的其他 例子包括胰腺和肺的囊腫性纖維化、心內(nèi)膜纖維化(endomyocardial fibrosis)、先天性肺 纖維化、縱膈纖維化(mediastinal fibrosis)、骨髓纖維化、腹膜后纖維化、腎源性系統(tǒng)纖 維化癥、進行性大塊纖維化(煤礦工人塵肺的并發(fā)癥)和注射纖維化(其可作為(尤其是 兒童)肌肉注射的并發(fā)癥發(fā)生)。進一步的與纖維化相關(guān)本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種用于預(yù)防或治療以多余細胞外基質(zhì)形成為特征的疾病的方法,其特征在于,包含對哺乳動物給予治療量的一種或多種選自由式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ和式Ⅳ組成的群組的組合物。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】US 2008-3-25 61/039,1461.一種用于預(yù)防或治療以多余細胞外基質(zhì)形成為特征的疾病的方法,其特征在于,包 含對哺乳動物給予治療量的一種或多種選自由式I、式II、式III和式IV組成的群組的組合 物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述組合物是式I的組合物3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述組合物是4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述組合物還包含可接受的運送載體。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述疾病是纖維化紊亂。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其特征在于,所述纖維化紊亂選自于由下述組成的群 組肺纖維化、系統(tǒng)性硬化癥、硬皮病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、肝硬化、胰腺和肺的囊腫 性纖維化、心內(nèi)膜纖維化、先天性...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員:大衛(wèi)謝瑞斯,
申請(專利權(quán))人:帕洛馬醫(yī)藥公司,
類型:發(fā)明
國別省市:US[美國]
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