＊＊＊ （Ⅰ） 治療更年期綜合癥的方法，包括給需要治療的患者施用有效量具有以下通式的化合物或其藥用鹽或其溶劑化物： 其中各代號意義詳見說明書。（*該技術(shù)在2014年保護(hù)過期，可自由使用*）
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
術(shù)語更年期(peri-menopausal)指婦女絕經(jīng)期前(有生育能力的時期)與絕經(jīng)期后之間的一段時期。這一時期通常在40-60歲之間，但更經(jīng)常的是在50歲左右?guī)啄陜?nèi)。該時期以婦女體內(nèi)激素平衡的快速變化為特征。盡管在這一時期內(nèi)許多不同的激素易于快速波動，但最值得注意的是性相關(guān)激素的波動，尤其是雌激素以及較小程度波動的孕激素。這種波動的原因是自然的和時間依賴性的卵巢功能停止。更年期終止和絕經(jīng)后時期開始的標(biāo)志是卵巢功能的停止或者卵巢不能調(diào)節(jié)婦女以前正常的排卵周期。這種卵巢功能的停止在臨床上以一年或超過一年的停經(jīng)為標(biāo)志。卵巢功能停止持續(xù)的這一時期(即更年期)通常不是突然或迅速的事件。更年期狀態(tài)可以持續(xù)幾個月，更一般地為一年或更久。如上所述，更年期是以婦女的激素成分的波動為標(biāo)志的，并且這些波動有許多后遺癥為特征。有時這些后遺癥對婦女沒有造成什么麻煩就過去了;然而，它們常常是輕度至重度不適及憂慮的根源，并且它們時常成為病理性或甚至是威脅生命的疾病的根源。正是以更年期中的這些后遺癥來定義綜合征的。由進(jìn)入更年期產(chǎn)生的、高度特異反應(yīng)性的常見后遺癥有突然感到煩熱和出汗、萎縮性陰道炎、頭疼、眩暈、注意力不集中、興奮增盛、性欲喪失、關(guān)節(jié)疼、失眠、情感淡漠、倦怠、肌無力和心悸(“The Menopause”，Ed.R.J.Beard，University of Park Press，1976，Chapter11)。另外，也曾經(jīng)描述過以抑郁為特征的“絕經(jīng)期或更年期綜合征”。盡管對它是否為真正的精神病綜合征還有某些爭議，但更年期確是起作用的因素(“Harrison’s Principles of Internal Medicine”，Ed.K.J.Isselbacher，et al.，9th ed.，McGraw-Hill Book Co.，1980 pp.1782-1783)。在極端情況下，某些婦女的某些這種后遺癥是病理性的(例如液體潴留和失衡)，甚至是威脅生命的，尤其是對那些對抑郁的作用易感的婦女。然而，對大多數(shù)婦女來講，不適和憂慮的主要原因不在于發(fā)生一種或多種這類現(xiàn)象，而更多地在于她們必須忍受它們的時間長短以及它們不可預(yù)知的本性。認(rèn)為任何治療可以逆轉(zhuǎn)衰老的過程是不合理的，因此對更年期綜合征的臨床治療方法一直只是一種改善。具體地講，給予需要治療的更年期婦女逐步減少劑量的外源性雌激素療法。這具有將病人緩慢帶至絕經(jīng)期后狀態(tài)的作用，因?yàn)楸M管外源性雌激素有效地治療了更年期的癥狀，但它并沒有停止不可抗拒的卵巢功能下降。通常這種逐步減少劑量的治療需要持久的一段時間(極端情況下可長達(dá)數(shù)年)以使卵巢功能在外源性雌激素終止時停止。盡管這種治療有效并被允許進(jìn)行，但它引起了許多副作用。常與雌激素治療相關(guān)聯(lián)的副作用通常不僅由于雌激素，也由于結(jié)合使用的孕激素引起。在大多數(shù)情況下，有子宮的婦女必須同時給予雌激素和一種孕激素，更多的是以循環(huán)的方式給予雌激素和孕激素。這種共同施用的原因是為了減少單純用雌激素可產(chǎn)生的子宮內(nèi)膜癌的危險。許多婦女常對孕激素的作用耐受性很差，導(dǎo)致抑郁甚至抵消了雌激素的良性作用。雌激素本身常引起令人不快的副作用如水潴留、體重增加、高血壓等。其結(jié)果常為病人對治療不順從及隨后的更年期癥狀的疾患。理想地，一種改進(jìn)的治療應(yīng)該是一種能改善更年期綜合征癥狀但避免或減少副作用的藥劑。此外，這種理想的治療也能減少婦女進(jìn)入穩(wěn)定的絕經(jīng)期后狀態(tài)的時間。本專利技術(shù)提供用于治療更年期綜合征的方法，包括給需要治療的人施用有效量的通式Ⅰ的化合物及其藥用鹽和溶劑化物 其中R1和R3分別獨(dú)立地為氫、-CH3、 (C1-C6烷基)或 ，其中Ar是任選取代的苯基;R2選自吡咯烷基和哌啶子基。本專利技術(shù)涉及下述發(fā)現(xiàn)所選擇的一組2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩化合物(苯并噻吩)，即通式Ⅰ中的那些化合物可用于治療更年期綜合征。實(shí)施本專利技術(shù)提供的治療方法是通過給予需要治療的患者一劑有效治療更年期綜合征的通式Ⅰ的化合物或其藥用鹽或其溶劑化物。治療定義為包括改善更年期綜合征的一種或多種癥狀，和/或在短時間內(nèi)將婦女帶入穩(wěn)定的絕經(jīng)期后狀態(tài)中。一般，本專利技術(shù)的化合物用普通的賦形劑、稀釋劑或載體配制，并壓制成片，或配制成便于口服或肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的酏劑或溶液劑。所說的化合物還可經(jīng)皮施用，并可以配成緩釋劑型等。用于本專利技術(shù)方法中的化合物可以按照成熟的方法如引入本文作參考的US 4，133，814、4，418，068和4，380，635中描述的方法制備。總的說來，該過程以帶有6-羥基和2-(4-羥苯基)的苯并噻吩起始，該起始化合物被保護(hù)、烷基化和去保護(hù)以形成通式Ⅰ化合物。上述美國專利提供了這些化合物制備的實(shí)施例被取代的苯基包括用C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或二次的苯基。本專利技術(shù)方法中所用的化合物與許多種有機(jī)和無機(jī)酸和堿形成藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽，并包括制藥工業(yè)上常用的生理上可接受的鹽。這類鹽也是本專利技術(shù)的一部分。用于形成這些鹽的典型的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以使用由有機(jī)酸衍生的鹽，這些酸如脂族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。這類藥物可接受的鹽因此包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二羧酸鹽、己炔-1，4-二羧酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、三鄰苯二甲酸鹽(teraphthalate)、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等，優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽。藥物可接受的酸加成鹽一般是通過將通式Ⅰ的化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)而形成的。反應(yīng)物一般在互溶劑如二乙基醚或苯中結(jié)合。鹽一般在約1小時至10天內(nèi)從溶劑中沉淀出來，并且借助過濾將鹽分離或者用常規(guī)方法除去溶劑。用于生成鹽的堿通常包括氫氧化銨和堿金屬及堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽以及脂族胺和伯胺、仲胺、叔胺、脂族二胺和羥基胺。在制備加成鹽中尤其適用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺、環(huán)己胺和乙醇胺。藥物可接受的鹽一般來講與衍生它的化合物相比具有更強(qiáng)的溶解性。因此它們常常更適于制成溶液劑或乳劑。可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備藥物制劑。例如，本專利技術(shù)化合物可用普通賦形劑、稀釋劑或載體配制，并制成片劑、膠囊劑、懸浮劑、粉劑等。適于這些配方的賦形劑、稀釋劑和載體包括下列物質(zhì)填充劑和增量劑如淀粉、蔗糖、甘本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
適用于治療更年期癥狀的藥物組合物，所述藥物組合物包括具有下列通式（Ⅰ）的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物作為活性成分：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］分別獨(dú)立地為氫、－ＣＨ↓［３］、＊＊＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或者＊＊＊ ，其中Ａｒ是任選取代的苯基；Ｒ↑［２］選自吡咯烷基和哌啶子基。
【技術(shù)特征摘要】
...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：GJ庫里南，JD特米恩，
申請(專利權(quán))人：伊萊利利公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]
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