苯并噻吩類化合物的用途制造技術

＊＊＊ （Ⅰ） 本發明專利技術提供了抑制子宮纖維變性的方法，該方法包括給需要治療的人或其他哺乳動物施用有效量的式Ⅰ化合物及其可藥用鹽或溶劑化合物：其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］獨立地為氫、－ＣＨ↓［３］、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、或－Ｃ（Ｏ）－Ａｒ，其中Ａｒ是任意取代的苯基；Ｒ↑［２］是選自吡咯烷子基和哌啶子基的基團。（*該技術在2014年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
子宮纖維變性是一個古老的并且始終存在的臨床問題，其存在方式多種多樣，包括子宮肥大、子宮平滑肌瘤、子宮肌層肥大、子宮纖維變性和纖維變性子宮炎。實際上，子宮纖維變性是纖維瘤組織在子宮壁上不適宜的沉積這樣一種病癥。該病癥是婦女痛經和不育癥的起因。對該病癥的準確起因所知甚少，但是有證據表明它是纖維瘤組織對雌激素的不適宜應答。通過每日給兔子施用雌激素，經3個月使兔子誘發了該病癥。每日給豚鼠施用雌激素，經4個月誘發了豚鼠的此種病癥。此外，在大鼠中雌激素引起了同樣的肥大。子宮纖維變性最通常的治療方法包括外科手術法，該治療方法既是昂貴的，并且有時又是造成并發癥如形成腹部粘連和感染的根源。對于某些患者，開始的手術僅僅是暫時性的治療，并且纖維瘤再次生長。在這些情況下，要進行子宮切除術，以有效地既終止纖維瘤也終止了患者的生殖壽命。也可以施用促性腺激素釋放激素拮抗劑，然而由于這類拮抗劑會導致骨質疏松癥，其應用是適度的。本專利技術提供了，該方法包括給需要治療的人或其他哺乳動物施用有效量的式Ⅰ化合物及其可藥用鹽和溶劑化物 其中R1和R3獨立地為氫、-CH3、- -(C1-C6烷基)、或 ，其中Ar是任意取代的苯基;R2是選自吡咯烷子基和哌啶子基的基團。本專利技術涉及發現所選的一組2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩類(各種苯并噻吩)，即式Ⅰ化合物可用于抑制子宮纖維變性。本專利技術提供的治療方法是給需要抑制子宮纖維變性的病人施用抑制子宮纖維變性有效劑量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。術語抑制定義為包括其通常可接受的含義，它包括對易患子宮纖維變性的患者的預防性治療、控制和/或治療已存在的子宮纖維變性。因此本專利技術方法包括醫療和/或(如果需要)預防性治療。一般來講，可以將本專利技術化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起進行配制并壓成便于口服給藥的片劑，或者配制成便于口服給藥的酏劑或溶液劑;或者配制成肌內或靜脈途徑給藥的注射劑。本專利技術化合物可以經皮給藥，并且可以配制成持續釋放等劑型。用于本專利技術方法的化合物可以按既定的方法制備，如美國專利4，133，814，4，418，068和4，380，635所述的方法，將它們收編在本申請中作為參考。通常該方法用具有6-羥基和2-(4-羥基苯基)的苯并噻吩開始。將起始化合物保護、烷基化并脫保護，得到式Ⅰ化合物。在上述討論的美國專利中提供了這些化合物的制備實例。取代的苯基包括由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或兩次取代的苯基。用于本專利技術方法的化合物可以與各種有機和無機酸和堿反應生成可藥用的酸和堿加成鹽，可藥用的酸和堿加成鹽包括通常用于制藥化學的生理上適用的鹽。所述的鹽也是本專利技術的一部分。生成所述鹽的常用無機酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。鹽也可用有機酸得到，可以應用的有機酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。所述可藥用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、四鄰苯二甲酸鹽(teraphthalate)、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水揚酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優選的鹽是鹽酸鹽。可藥用的酸加成鹽通常由式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應而制得。通常使反應物于互溶劑如乙醚或苯中進行化合。鹽通常約在1小時至10天內從溶液中析出，可經過濾分離，或按常規方法除去溶劑。通常用于形成鹽的堿包括氫氧化銨，堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，以及脂肪族和芳香族胺，脂肪族二胺和羥基烷胺。在制備加成鹽中尤其適用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺、環己胺和乙醇胺。與衍生它們的化合物比較，可藥用鹽通常具有提高的溶解性能，因此常常更適用于配制成如液體劑或乳劑。藥用制劑可按本領域已知的方法制備。例如，將所述化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體進行配制，并制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實例包括如下填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物粘合劑如羧甲基纖維素和基他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮;潤濕劑如甘油;崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉;阻滯溶解劑如石蠟;吸收促進劑如季銨化合物;表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯;吸附載體如高嶺土和膨潤土;潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，以及固態聚乙基乙二醇類。該化合物也可配制成便于口服的酏劑或溶液劑，或適于非腸道給藥的溶液劑，例如經肌內、皮下或靜脈內途徑給藥。此外，該化合物也非常適合配制成持續釋放等劑型。該制劑也可這樣構成，使他們僅僅或最好在腸道的特定部位，可能在一定的時間內釋放有效成分。包衣、包膜和保護基質可以由例如聚合物質或蠟制成。根據本專利技術，抑制子宮纖維變性所需要的式Ⅰ化合物的具體劑量取決于疾病的嚴重程度、給藥途徑和有關因素，這些將由主治醫生確定。一般來講，可接受和有效的日劑量為約0.1～約1000mg/天，更通常為約50～約200mg/天。需治療的患者服用的上述劑量可為每天1次～約3次，或為了有效地抑制子宮纖維變性需要更經常地服用。本專利技術還提供了，該方法包括順序或同時服用本專利技術化合物和促性腺激素釋放激素拮抗劑。正如服用帶有堿基(如哌啶子基環)的藥物所常用的那樣，通常最好服用酸加成鹽形式的式Ⅰ化合物。為此目的，以下劑型是適用的。制劑在以下制劑中，“活性成分”是指式Ⅰ化合物。制劑1明膠膠囊用下列成分制備硬明膠膠囊成分用量(mg/膠囊)活性成分0.1～1000淀粉,NF0～650可流動的粉末狀淀粉0～650硅氧烷流體(350厘沲)0～15將各成分混合，通過美國45號篩，裝填入硬明膠膠囊。已制備的其中R2是哌啶子基的式Ⅰ化合物(raloxifene)的具體膠囊制劑的實例包括如下所示制劑制劑2Raloxifene膠囊成分用量(mg/膠囊)Raloxifene1淀粉,NF112可流動的粉末狀淀粉225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑3:Raloxifene膠囊成分用量(mg/膠囊)Raloxifene5淀粉,NF108可流動的粉末狀淀粉225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑4:Raloxifene膠囊成分用量(mg/膠囊)Raloxifene10淀粉,NF103可流動的粉末狀淀粉225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑5:Raloxifene膠囊成分用量(mg/膠囊)本文檔來自技高網...

【技術保護點】
適用于抑制子宮纖維變性的藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的式Ⅰ化合物及其可藥用鹽與溶劑化物，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］獨立地為氫、－ＣＨ↓［３］、＊＊＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或＊＊＊，其中Ａｒ是任意取代 的苯基；Ｒ↑［２］是選自吡咯烷子基和哌啶子基的基團。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：LJ布拉克，GJ庫里南，MW德雷帕，CD瓊斯，DE塞勒，
申請(專利權)人：伊萊利利公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]