三取代環烷烴衍生物及其制備方法技術

＊＊＊ （Ⅰ） 本發明專利技術涉及式（Ⅰ）新的藥用三取代環烷烴衍生物，其制備方法藥物組合物及其在治療疾病和制備藥劑時的用途，式中Ｒ，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，ｎ，Ａ如說明書所述。本發明專利技術化合物具有抗潰瘍作用。（*該技術在2014年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及新的，具有藥學活性的三取代環烷烴衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物，本專利技術還涉及上述環烷烴衍生物在治療疾病和制備適于治療疾病的藥物組合物方面的應用。本專利技術一方面提供了新的通式(Ⅰ)所示的三取代環烷烴衍生物，它們的立體異構體和旋光異構體以及它們的可能混合物，酸加成鹽和季銨衍生物， 其中R代表氫，C1-4烷基或羥基，R1代表C1-12烷基，R2和R3各自代表氫，C1-12烷基或C2-12鏈烯基，或者R2和R3與相鄰氮原子一同形成4至7元環，該環可任意含有氧，硫或另外的氮原子，其中所述的另外氮原子上可帶有苯基，芐基或C1-4烷基取代基，R4和R5各自代表氫，鹵素或C1-4烷氧基，或一同表示3，4-亞甲二氧基，n代表2至5的整數，A代表共價鍵或-CH2-基團。本說明書中所用的術語“烷基”是指具有給定碳原子數的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基團，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基等等。術語“鏈烯基”是指含有給定碳原子數的直鏈或支鏈鏈烯基，如乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，2-己烯基等等。術語“烷氧基”是指含有1至4個碳原子的烷基醚基，如甲氧基，乙氧基，叔丁氧基等。術語“鹵素”包括所有四種鹵原子(氟，氯，溴和碘)。“4至7元環”是指芳香或部分或完全飽和的雜環，所述雜環含有一個氮雜原子并可任意含有氧，硫或另外的氮原子(如哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，吡唑基，咪唑基等)，并且后一個雜原子可任意帶有苯基，芐基或C1-4-烷基取代基。在優選的具有代表性的通式(Ⅰ)化合物中，R1代表C1-8烷基，R2和R3各自代表C1-4烷基或與相鄰氮原子一同形成可任意含有另外氮原子的5或6元環，其中后述另外的氮原子上可帶有芐基取代基，R4和R5各自代表氫，鹵素或甲氧基，n代表3或4且A和R如上所述。特別優選的通式(Ⅰ)化合物為下列衍生物(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-戊基-1-(E)--環己烷，(R，S)-2-丙基-7-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-1-(E)--環庚烷，(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)--環己烷，(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-庚基-1-(E)--環己烷，(R，S)-7-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-丙基-1-(E)--環庚烷，(R，S)-6-(E)-(3，4-二氯苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)--環己烷，以及它們的立體和旋光異構體，酸加成鹽和季銨衍生物。某些氨基羥基丙氧基亞氨基衍生物是本專業已知的，但它們的化學結構及藥學活性不同于本專利技術那些化合物。式(Ⅵ)的芴衍生物“IPS-339” 和被稱作Falintolol的式(Ⅶ)甲基環丙基酮衍生物 顯示出β-腎上腺素能阻滯活性。已公開的PCT專利申請No.8，402，908描述了具有β-腎上腺素能阻滯活性的喹諾酮基酮肟(carbostyrylketoxime)衍生物。這些化合物可用于治療青光眼。比利時專利說明書886，471號描述了具有通式(Ⅷ)的苯并噻吩衍生物 其中Bt表示苯并噻吩基，B為含氮原子的堿性基團。式(Ⅸ)Peraclopon 為降脂劑，且式(Ⅹ)Peradoxime具有降低血壓的作用。 美國專利說明書4，652，586號涉及通式(Ⅷ)化合物，其中Bt為芴基。此化合物能夠降低眼內壓并顯示出選擇性β-兩種腎上腺素能拮抗作用。公開的德國專利申請4，027，052號涉及主要具有抗心律失常特性的通式(Ⅺ)的二取代環烷烴衍生物。 其中R代表氫或苯甲酰基，而B為含氮原子的堿性基團。歐洲專利說明書5，129號描述了新的具有式(Ⅻ)的取代苯并咪唑衍生物， 此化合物為第一例具有H+/K+-ATP-酶抑制活性的代表性化合物。匈牙利專利說明書194，244號描述了能產生H+/K+-ATP-酶抑制作用的通式(ⅩⅢ)化合物。 其中n為0或1，R1，R2和R6各自代表氫，烷基或烷氧基并且R3，R4和R5各自代表鹵素，烷基或烷氧基。本專利技術通式(Ⅰ)的三取代環烷烴衍生物的化學結構本質上不同于先有技術化合物的結構并且其活性是令人驚奇的。本專利技術的另一方面是提供了通式(Ⅰ)的三取代環烷烴衍生物，其立體和旋光異構體和它們可能的混合物，及它們的酸加成鹽和季銨鹽的制備方法，該方法包括a)將通式(Ⅱ)環烷烴衍生物， 其中R1，R4，R5和n的定義同前所述，且X代表氧或硫，與通式(Ⅲ)取代烷烴反應， 其中D代表式H2N-O-基團，R6代表式-NR2R3基團，R和A的定義如前所述，或在堿性縮合劑存在下與其酸加成鹽反應;或者b)為制備其中R代表氫或C1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物，將通式(Ⅱ)環烷烴衍生物，其中R1，R4，R5和n的定義同上所述且X代表＝N-OH基團，與通式(Ⅲ)取代烷烴在堿性縮合劑存在下反應，其中式(Ⅲ)中，D代表鹵素，R代表氫或C1-4烷基，R6代表式-NR2R3基團，且A的定義同上;或者c)為制備其中R代表羥基，A代表式-CH2-基團，R1，R2，R3，R4，R5和n的定義同上所述的通式(Ⅰ)化合物，使通式(Ⅱ)環烷烴衍生物，其中X代表式＝N-OH基團，R1，R4，R5和n的定義同上，與通式(Ⅲ)的鹵代化合物，其中D代表鹵素，A，R6和R一同代表式-CH2-O-基團，在堿性縮合劑存在下反應，并將由此得到的式(Ⅴ)環氧化合物與通式(Ⅳ)的胺反應， 其中R1，R4，R5和n的定義同前所述， 其中R7代表氫，R2和R3的定義同前所述，或者d)為制備其中R為氫或C1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物，可在堿性縮合劑存在下將其中R1，R4，R5和n如上所述且X為式＝N-OH的基團的通式(Ⅱ)環烷烴衍生物與其中D和R6均為鹵素而A和R如上所述的通式(Ⅲ)取代烷烴反應，并將所得到的鹵代化合物與其中R2，R3和R7如上所述的通式(Ⅳ)的胺反應，并且如果可能及需要，將由此所得的通式(Ⅰ)化合物轉換為其藥學上可接受的酸加成鹽或季銨衍生物，或將通式(Ⅰ)堿從其鹽中游離出來和/或分離出立體和/或旋光異構體。根據本專利技術方法a)，其中X代表氧或硫的通式(Ⅱ)環烷烴衍生物與D為式H2N-O-基團的通式(Ⅲ)取代烷烴反應或與其酸加成鹽反應。對于后一種情況，反應在堿性縮合劑存在下進行。上述反應優選在惰性溶劑中或在這類溶劑的混合物中進行。為此可使用如脂族醇(如甲醇或乙醇)，吡啶或三乙胺。關于堿性縮合劑，優先使用有機堿(如吡啶，哌啶或嗎啉)。如果所用溶劑為一有機堿，則溶劑本身也可作為縮合劑。根據本專利技術的方法b)，其中R代表氫或C1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物可通過使其中X代表式＝N-OH基團的通式(Ⅱ)化合物與其中R代表氫或C1-4烷基且D代表鹵素的通式(Ⅲ)化合物反應來制備，此反應在堿性縮合劑存在下進行。為此可使用堿金屬氨化物(優選氨基鈉)，堿金屬氫化物(優選氫化鈉)，堿金屬，堿金屬氫氧化物(優選氫氧化鈉)或它們的混合物(如9∶1-1∶9的氫氧化鈉和氫氧化鉀的混合物)。上述反應在惰性溶劑中進行。為此可使用脂族或環狀醚(如二異丙醚，二丁醚，二噁烷，四氫呋喃)，芳烴(如苯，甲苯，二甲苯)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜或它們可能的混合物作溶劑。根據本專利技術本文檔來自技高網...

【技術保護點】
新的通式（Ⅰ）所示的三取代環烷烴衍生物，其立體和旋光異構體和它們的可能混合物，酸加成鹽及其季銨衍生物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ代表氫，Ｃ↓［１－４］烷基或羥基，Ｒ↑［１］代表Ｃ↓［１－１２］烷基Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自代 表氫，可任意被羥基取代的Ｃ↓［１－１２］烷基或Ｃ↓［２－１２］鏈烯基，或者Ｒ↑［２］和Ｒ↓［３］與相鄰氮原子一同形成４至７元環，所述環可任意含有氧，硫或另外的氮原子，其中所述的另外的氮原子還可帶有苯基，芐基或Ｃ↓［１－４］烷基取代基。 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自代表氫，鹵素或Ｃ↓［１－４］烷氧基，或一同表示３，４－亞甲二氧基，ｎ代表２至５的整數，Ａ代表價鍵或－ＣＨ↓［２］－基團。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：J巴諾格爾，G布拉斯科，Z布代，A艾吉耶德，M費克特，E卡拉發，T梅塞，K賴特，G西米格，K施澤默雷迪，E施澤特基斯策利，
申請(專利權)人：埃吉斯制藥公司，
類型：發明
國別省市：HU[匈牙利]