＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物及其藥用，式中Ｙ為氫，氟或氯或甲基或甲氧基，Ｒ↓［１］為氟，甲基，甲氧基，三氟甲基或苯基取代的苯基或２－噻吩基，Ｒ↓［２］為甲基，Ｒ↓［３］為（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或環(huán)上任選由２－３個甲氧基取代的苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基或為２－（２－吡啶基）乙基或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］與氮形成４－苯（甲）基（１－哌啶基）或任選帶有６－甲氧基或５，８－二甲氧基或６，７－二甲氧基的１，２，３，４－四氫－２－異喹啉基或任選有７，８－二甲氧基的２，３，４，５－四氫－１Ｈ－３－苯并吖庚因－３－基及Ｘ為羰基或磺酰基。（*該技術(shù)在2014年保護過期，可自由使用*）
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及苯并噁嗪衍生物，其制備方法及其藥用。本專利技術(shù)化合物結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ) 其中Y為氫，氟或氯或甲基或甲氧基，R1為由氟或由選自甲基，甲氧基，三氟甲基和苯基取代的苯基或為2-噻吩基，R2為甲基，R3為(C1～C4)烷基或為環(huán)上任選由2-3個甲氧基取代的苯基-(C1-C2)烷基或為2-(2-吡啶基)乙基或R2和R3與氮一起形成4-苯基(1-哌啶基)或4-苯甲基(1-哌啶基)或1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基或7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基及X為羰基或為磺酰基。優(yōu)選為式(Ⅰ)中R1為3-位由三氟甲基取代的苯基，R2和R3與氮一起形成6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基及X為羰基的化合物。由于式(Ⅰ)所示分子含不對稱碳原子，所以本專利技術(shù)化合物可呈現(xiàn)為純對映體或?qū)τ丑w混合物。最后，本專利技術(shù)化合物可呈現(xiàn)為游離堿或與藥用酸的加成鹽。這些存在形式亦為本專利技術(shù)的一部分。本專利技術(shù)可按如下所示反應(yīng)式1制成X為羰基的化合物。反應(yīng)式1 Y如上述的式(Ⅱ)2-氨基酚在溶劑如醚中于堿如吡啶存在下與式(Ⅲ)三氟乙酸酐反應(yīng)。得到的式(Ⅳ)酰胺在溶劑如乙醇中于堿如甲醇鈉存在下和約80℃溫度下與式(Ⅴ)4-溴丁-2-烯酸乙酯反應(yīng)。式(Ⅵ)3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯衍生物中的酯官能團然后用還原劑如氫化鋰鋁還原而得式(Ⅶ)3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇衍生物，該化合物在溶劑如二氯甲烷中與式(Ⅷ)中R1如上述的酰氯反應(yīng)而得式(Ⅸ)醇，此化合物與亞硫酰(二)氯反應(yīng)而得式(Ⅹ)化合物。最后，將所得化合物與式(Ⅺ)中R2和R3如上述的胺反應(yīng)而得式(Ⅰ)中X為羰基的式(Ⅰa)化合物。X為磺酰基的式(Ⅰ)化合物可按以下反應(yīng)式2制成。反應(yīng)式2 Y如上述的式(Ⅱ)2-氨基酚在堿如吡啶存在下與式(Ⅲ′)氯化物反應(yīng)。所得式(Ⅳ′)化合物在溶劑如乙醇中于堿如甲醇鈉存在下和約80℃溫度下與式(Ⅴ)4-溴丁-2-烯酸乙酯反應(yīng)。式(Ⅵ′)化合物中的酯官能團然后用還原劑如氫化鋰鋁還原而得到式(Ⅶ′)化合物，該化合物在溶劑如氯仿中與亞硫酰(二)氯反應(yīng)而得式(Ⅹ′)化合物，最后將該化合物與式(Ⅺ)中R2和R3如上述的胺縮合。初始化合物可從市場上得到或如文獻(xiàn)所述或可按其中所述或本專業(yè)人員已知的方法合成。更具體地講，2-氨基-4-甲氧基酚已在J.Am.Chem.Soc(1949)71，1265中作了說明。若想得到旋光純的式(Ⅰ)化合物，可采用例如經(jīng)酶法分離得到的旋光純的式(Ⅸ)或(Ⅶ′)醇。該酶法的基本原理在于經(jīng)例如硅膠柱層析法將旋光純的醇與相反構(gòu)型的相應(yīng)乙酸酯分開。根據(jù)第一方案，式(Ⅸ)或(Ⅶ′)的外消旋醇用例如乙酸酐進行化學(xué)酰化，外消旋乙酸酯的兩種對映體之一在酶存在下立體定向水解，然后分出未水解的乙酸酯。得到旋光純的醇和相反構(gòu)型的旋光純的乙酸酯，必要時后者本身又可經(jīng)化學(xué)或酶法水解而得醇的第二對映體。根據(jù)第二方案，式(Ⅸ)或(Ⅶ′)的外消旋醇在可催化對映體之一的酯化反應(yīng)的酶存在下用例如乙酸乙烯酯進行立體定向酰化。如前所述，得到旋光純的醇和相反構(gòu)型的旋光純的乙酸酯，必要時后者本身又可經(jīng)化學(xué)或酶法水解而得醇的第二對映體。在這兩種方案中，根據(jù)所用酶可得到醇(Ⅸ)或(Ⅶ′)的左旋或右旋對映體和其相反構(gòu)型的乙酸酯。所用酶例如為用Mucor miehei，Penicillium cyclopium或麥芽得到的酶。中間化合物是新的，同樣也是本專利技術(shù)的一部分。這些化合物結(jié)構(gòu)如式(Ⅻ) 其中Y如上述，R為氫及R1為2-羥乙基或R為-COR1基，R1為由氟或由甲基，甲氧基，三氟甲基或苯基取代的苯基或為2-噻吩基及R′為2-羥乙基或2-氯乙基或R為-SO2R1基，R1為由氟或由甲基，甲氧基，三氟甲基或苯基取代的苯基或為2-噻吩基及R′為2-羥乙基或2-氯乙基或乙氧羰甲基。以下實施例說明按本專利技術(shù)制備一些化合物的方法，其中元素微量分析及IR和NMR譜證實了所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。實施例后括號內(nèi)的數(shù)字為后續(xù)表中的化合物號。實施例1(化合物No.28)(±)-3--4--3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，富馬酸鹽1.1. N-(2-羥苯基)三氟乙酰胺在41反應(yīng)器中用磁性攪拌器將104g(0.95mol)2-氨基苯酚懸浮在1.51乙醚中并加入77ml吡啶。反應(yīng)介質(zhì)用冰和乙醇的混合物冷卻。然后在1小時內(nèi)滴加200g(0.95mol)三氟乙酸酐。混合物回到室溫后繼續(xù)攪拌1小時。將冰-水加入反應(yīng)介質(zhì)，倒出水相，有機相依次用1l 1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。洗滌后的有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。得到170g產(chǎn)物，可直接用于下一步驟。1.2.(±)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯164g(0.8mol)1.1.中所得化合物在21乙醇中的溶液用磁性攪拌器加入41反應(yīng)器中。然后依次加入151ml 5.3N甲醇鈉溶液和154.43g(0.8mol)4-溴丁-2-烯酸乙酯。混合物80℃加熱1小時后蒸發(fā)至干，剩余物用500ml水和200ml 1N氫氧化鈉溶液提取后用乙醚萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。回收的153g產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用二氯甲烷洗脫。得到55g產(chǎn)物。1.3.(±)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在21反應(yīng)器中放入300ml四氫呋喃(THF)并用冰和鹽的混合物冷卻。氬氣流下加入15g氫化鋰鋁后滴加55g(0.25mol)1.2.所得化合物在300ml THF中的溶液。混合物攪拌2小時后反應(yīng)器用干冰和丙酮的混合物冷卻，之后滴加50ml水和20ml 1N氫氧化鈉溶液。混合物再攪拌2小時后放置過夜。沉淀用硅藻土過濾后依次用THF和乙酸乙酯沖洗，然后濃縮至干。分離出40g粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。1.4.(±)-4--3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇25ml二氯甲烷，8.96g(0.08mol)1.3.所得化合物和7.6g(0.055mol)碳酸鉀放入100ml圓底燒瓶中并滴加入8.3ml(0.055mol)3-(三氟甲基)苯甲酰氯在25ml二氯甲烷中的溶液。混合物室溫下用磁性攪拌器攪拌2小時后回收有機相并依次用1N氫氧化鈉溶液，水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后濃縮至干。所得油經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。分離出11g黃色油，放置過夜后得以結(jié)晶。2g該油經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脫。得到1.3g產(chǎn)物。1.5.(±)-3-(2-氯乙基)-4--3，4-二氫-1H-1，4-苯并噁嗪2.9ml亞硫酰(二)氯加入3.51g(0.01mol)1.4.所得的化合物在50ml二氯甲烷中的溶液，混合物室溫下攪拌3小時。再加入2.9ml亞硫酰(二)氯后混合物室溫下攪拌2小時。濃縮至干后剩余物用甲苯提取，混合物再濃縮至干。得到本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
旋光純異構(gòu)體或其混合物形態(tài)的化合物及其與藥用酸的加成鹽，其結(jié)構(gòu)如式（Ⅰ）＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｙ為氫，氟或氯或甲基或甲氧基，Ｒ↓［１］為由氟或由選自甲基，甲氧基，三氟甲基和苯基取代的苯基或為２－噻吩基，Ｒ↓［２］為甲基，Ｒ↓ ［３］為（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基或為環(huán)上任選由２－３個甲氧基取代的苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基或為２－（２－吡啶基）乙基或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］與氮一起形成４－苯基（１－哌啶基）或４－苯甲基（１－哌啶基）或１，２，３，４－ 四氫－２－異喹啉基或６－甲氧基－１，２，３，４－四氫－２－異喹啉基或５，８－二甲氧基－１，２，３，４－四氫－２－異喹啉基或６，７－二甲氧基－１，２，３，４－四氫－２－異喹啉基或２，３，４，５－四氫－１Ｈ－３－苯并吖庚因－３－基或７，８－二甲氧基－２，３，４，５－四氫－１Ｈ－３－苯并吖庚因－３－基及Ｘ為羰基或為磺酰基。
【技術(shù)特征摘要】
...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：PH威廉斯，L扎德，TA佩塞爾，D加爾蒂埃，P喬治，J弗羅斯特，P帕索，C魯塞爾，R巴施，
申請(專利權(quán))人：合成實驗室公司，
類型：發(fā)明
國別省市：FR[法國]
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