聯(lián)苯衍生物,它們的制備以及它們在治療高血壓和心臟病方面的應(yīng)用制造技術(shù)

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物： 及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯具有抑制血管緊張肽Ⅱ的能力，因而它們可被用于治療和預(yù)防高血壓和心臟病。（*該技術(shù)在2013年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及一系列新的具有抑制血管緊張肽Ⅱ(以下簡稱作AⅡ)作用能力的聯(lián)苯衍生物，因而所述化合物可被用于治療和預(yù)防高血壓和心臟病。本專利技術(shù)還提供了利用這些新化合物的方法和組合物以及它們的制備方法。已知腎素-血管緊張肽系統(tǒng)提供了一種維持活體動物內(nèi)血壓體內(nèi)平衡的重要機(jī)理。當(dāng)血壓降低或體液中鈉離子濃度降低時，該系統(tǒng)被激活。結(jié)果高血壓蛋白原酶和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(在下文中通常簡寫作“ACE”)被激活并對血管緊張肽原起作用，血管緊張肽原首先被腎素分解產(chǎn)生血管緊張肽Ⅰ(以下簡寫作“AⅠ”)。然后所述AⅠ被ACE轉(zhuǎn)化成AⅡ。由于AⅡ能誘導(dǎo)血管強(qiáng)烈收縮并加快醛固酮(一種便于體液和鈉離子積蓄的激素)分泌，上述系統(tǒng)的活化導(dǎo)致了血壓升高。腎素-血管緊張肽系統(tǒng)的抑制劑或抑制藥如腎素抑制劑，ACE抑制劑和AⅡ拮抗藥能擴(kuò)張血管，引起血壓降低并改善循環(huán)功能，其中改善循環(huán)功能是這些因素在治療心臟病方面應(yīng)用的基礎(chǔ)。目前僅有ACE抑制劑被臨床應(yīng)用，但腎素抑制劑和AⅡ拮抗劑正在被廣泛研究用于這些應(yīng)用。其中，一些肽類AⅡ拮抗劑，如肌丙抗增壓素，已經(jīng)被知道多年，但某些非肽類拮抗劑最近才被發(fā)現(xiàn)(例如，如歐洲專利公開號28833，28834，245637，253310和323841以及日本專利申請公開昭57-98270和平3-63264中所公開的那些)。大部分已發(fā)現(xiàn)具有較強(qiáng)活性的AⅡ拮抗劑在其分子中具有(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基基團(tuán)或甲基基團(tuán)，例如，見歐洲專利公開號253310和324377，以及日本專利申請公開號平3-58942，平3-63264和平3-95181中所公開的那些。然而，最接近的現(xiàn)有技術(shù)被認(rèn)為是已轉(zhuǎn)讓給本受讓人的歐洲專利公開號545912，該文獻(xiàn)描述了一系列具有優(yōu)良AⅡ拮抗活性的1-聯(lián)苯甲基咪唑衍生物，但這些化合物在幾方面與本專利技術(shù)化合物不同，主要是未與甲基咪唑基團(tuán)連結(jié)的聯(lián)苯基部分的苯環(huán)上的取代基的性質(zhì)不同。但是這些現(xiàn)有技術(shù)化合物的活性仍然不夠，因而需要一種具有更強(qiáng)活性的AⅡ拮抗劑供治療應(yīng)用。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有限系列聯(lián)苯甲基衍生物具有優(yōu)良的AⅡ受體拮抗活性，因此這些化合物可用作抗高血壓藥物并用于治療和預(yù)防心臟病。為此，本專利技術(shù)的目的是提供了一系列新的聯(lián)苯甲基衍生物。本專利技術(shù)的另一個目的是提供了具有AⅡ抑制活性的這類化合物。本專利技術(shù)的其它目的和優(yōu)點隨著下面描述將十分清楚。因此，本專利技術(shù)提供了式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯 其中A代表基團(tuán)(Ⅱa)，(Ⅱb)或(Ⅱc) R1代表含有1至6個碳原子的烷基，含有2至6個碳原子的鏈烯基，含有3至8環(huán)碳原子的環(huán)烷基或式R4-Y-R5-基團(tuán)，其中R4代表氫原子，含有1至6碳原子的烷基，或含有3至8環(huán)碳原子的環(huán)烷基，R5代表單鍵或含有1至4碳原子的亞烷基，和Y代表氧原子，硫原子或亞氨基(＞NH);R2代表氫原子，鹵原子，含有1至6碳原子的未取代烷基，含有2至6碳原子的未取代的鏈烯基，含有3至8碳原子的未取代環(huán)烷基，羥基，氨基，含有1至6碳原子的烷基氨基，其中各烷基部分含有1至6碳原子的二烷基氨基，甲酰基，含有2至7碳原子的烷基羰基，含有1至6碳原子的烷氧基，含有1至6碳原子的烷硫基，氰基，硝基，含有1至6個碳原子且被至少一個選自如下定義的取代基α的取代基所取代的取代烷基，含有2至6碳原子且被至少一個選自如下定義的取代基α的取代基所取代的取代鏈烯基，或含有3至8碳原子且被至少一個選自如下定義的取代基α的取代基所取代的取代環(huán)烷基;R3代表氫原子，含有1至6碳原子的烷基，羧基，被保護(hù)羧基，氨基甲酰基或四唑-5-基;X代表式-CH＝，-N＝或-C(COOR6)＝基團(tuán)，其中R6表示氫原子或羧基保護(hù)基;Z代表單鍵，含有1至4碳原子的亞烷基或1，2-亞乙烯基;以及B代表羧基，被保護(hù)羧基或四唑-5-基;所述取代基α選自鹵原子，羥基，氨基，含有1至6碳原子的烷氨基，其中各烷基部分含有1至6碳原子的二烷基氨基，甲酰基，含有2至7碳原子的烷基羰基，含有1至6碳原子的烷氧基，含有1至6碳原子的烷硫基，氰基和硝基。本專利技術(shù)還提供了用于治療或預(yù)防高血壓或心血管疾病的藥物組合物，該組合物包含有效量抗高血壓劑和與其混合的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中所述抗高血壓劑選自式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。本專利技術(shù)進(jìn)一步提供了用于治療或預(yù)防哺乳動物，如人高血壓或心血管疾病的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用有效量抗高血壓劑，其中所述抗高血壓劑選自式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。本專利技術(shù)還進(jìn)一步提供了制備式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯的方法，該方法在下文中更詳細(xì)描述。當(dāng)R1，R2，R3或R4代表烷基時，它們可以是含有1至6碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，異丁基，戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。優(yōu)選R1代表含有2至5碳原子的烷基，尤其是乙基，丙基或丁基;R2和R3各自代表甲基，乙基，異丙基，叔丁基，異丁基或3，3-二甲基丁基;以及R4代表含有1至4碳原子烷基，尤其是甲基或乙基。當(dāng)R2或取代基α代表烷基氨基，二烷基氨基，烷基羰基，烷氧基，烷硫基或取代烷基時，這些烷基或各烷基部分可以是上述R1中所述的那些含有1至6個碳原子的烷基的任一基團(tuán)，并優(yōu)選含有1至4碳原子的烷基。特別優(yōu)選甲基和乙基。這類單一和二-烷基氨基的具體實例包括甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，異丁氨基，仲丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，己氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二異丙氨基，二丁氨基，二異丁氨基，二叔丁氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-丙基氨基，N-乙基-N-丙基氨基，N-甲基-N-異丙氨基，N-甲基-N-丁氨基和N-甲基-N-叔丁氨基。這類含有2至7個碳原子的烷基羰基的具體實例包括乙酰基，丙酰基，丁酰基，異丁酰基，戊酰基，異戊酰基，新戊酰基，己酰基和庚酰基，其中優(yōu)選乙酰基和丙酰基。這類含有1至6碳原子的烷氧基的具體實例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，異丁氧基，戊氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，2，2-二甲基丙氧基，己氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，4-甲基戊氧基，3，3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基，其中優(yōu)選甲氧基和乙氧基。這類含有1至6碳原子的烷硫基的具體實例包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，異丁硫基，戊硫基，2-甲基丁硫基，3-甲基丁硫基，2，2-二甲基丙硫基，己硫基，2-甲基戊硫基，3-甲基戊硫基，4-甲基戊硫基，3，3-二甲基丁硫基和2-乙基丁硫基，其中優(yōu)選甲硫基和乙硫基。當(dāng)R2代表取代烷基時，烷基本身含有1至6個碳原子且被至少一個選自定義如上的取代基α的取代基所取代。取代基的數(shù)量沒有嚴(yán)格限制，它們只是受可取代碳原子數(shù)量和可能的有限空間限制;優(yōu)選的取代基數(shù)量依賴于取代基的性質(zhì)。例如，當(dāng)取代基為鹵原子時，優(yōu)選的數(shù)量為1至5(在取代的甲基情況下為1至3)，較優(yōu)選2至5(在取代的甲基情況下為2或3)。在其它取代基情況下，優(yōu)選單取代基。當(dāng)具有兩個或多個取代基時，它們可以相同或不同。這類取代基的本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
式（Ⅰ）化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ａ代表式（Ⅱａ），（Ⅱｂ）或（Ⅱｃ）基團(tuán)：＊＊＊ （Ⅱａ）＊＊＊ （Ⅱｂ）＊＊＊ （Ⅱｃ）Ｒ↑［１］代表含有１至６個碳原子的烷基，含有２至６個碳原子的鏈 烯基，含有３至８環(huán)碳原子的環(huán)烷基或式Ｒ↑［４］－Ｙ－Ｒ↑［５］－基團(tuán)，其中：Ｒ↑［４］代表氫原子，含有１至６碳原子的烷基，或含有３至８環(huán)碳原子的環(huán)烷基，Ｒ↑［５］代表單鍵或含有１至４碳原子的亞烷基，和Ｙ代表氧原子，硫原子或亞氨基 （＞ＮＨ）；Ｒ↑［２］代表氫原子，鹵原子，含有１至６碳原子的未取代烷基，含有２至６碳原子的未取代的鏈烯基，含有３至８碳原子的未取代環(huán)烷基，羥基，氨基，含有１至６碳原子的烷基氨基，其中各烷基部分含有１至６碳原子的二烷基氨基，甲酰基，含有２ 至７碳原子的烷基羰基，含有１至６碳原子的烷氧基，含有１至６碳原子的烷硫基，氰基，硝基，含有１至６個碳原子且被至少一個選自如下定義的取代基α的取代基所取代的取代烷基，含有２至６碳原子且被至少一個選自如下定義的取代基α的取代基所取代的取代鏈烯基，或含有３至８碳原子且被至少一個選自如下定義的取代基α的取代基所取代的取代環(huán)烷基；Ｒ↑［３］代表氫原子，含有１至６碳原子的烷基，羧基，被保護(hù)羧基，氨基甲酰基或四唑－５－基；Ｘ代表式－ＣＨ＝，－Ｎ＝或－Ｃ（ＣＯＯＲ↑［６］）＝基團(tuán)，其中 Ｒ↑［６］表示氫原子或羧基保護(hù)基；Ｚ代表單鍵，含有１至４碳原子的亞烷基或１，２－亞乙烯基；以及Ｂ代表羧基，被保護(hù)羧基或四唑－５－基；所述取代基α選自鹵原子，羥基，氨基，含有１至６碳原子的烷氨基，其中各烷基部分含有１至６碳原子的二烷 烷基氨基，甲酰基，含有２至７碳原子的烷基羰基，含有１至６碳原子的烷氧基，含有１至６碳原子的烷硫基，氰基和硝基。...

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：柳澤宏明，雨宮由哉，金崎拓郎，下地康雄，小池博之，佐田登志夫，
申請(專利權(quán))人：三共株式會社，
類型：發(fā)明
國別省市：JP[日本]